Реферат: Программа дисциплины «Токсикология» составлена в соответствии с требованиями (вузовский компонент опф)

Программа дисциплины


Токсикология


Новосибирск

2004


Программа дисциплины «Токсикология» составлена в соответствии с требованиями (вузовский компонент – ОПФ) к обязательному минимуму содержания и уровню подготовки магистров и дипломированных специалистов по специальности «Химия» (специализация «Химия окружающей среды») по циклу «Общие профессиональные дисциплины» государственных образовательных стандартов высшего профессионального образования второго поколения.


Автор-составитель Вавилин Валентин Андреевич, д.м.н., доцент кафедры химии окружающей среды, Новосибирский государственный университет


Рецензент: ^ Гуляева Людмила Федоровна, д.б.н., профессор, Новосибирский государственный университет


I. Организационно-методический раздел.

1.1 Цели курса

Основной целью спецкурса является ознакомление студентов с представлениями об основных составляющих токсичности – воздействием, пребыванием токсикантов в организме, механизмами токсичности, а также представлениями о современных подходах в оценке риска неблагоприятных последствий воздействия токсикантов на здоровье человека и животных.

Для достижения поставленной цели выделяются задачи курса:

Задачи курса.

Охарактеризовать основные факторы токсического воздействия - токсические агенты; частота, продолжительность, доза, связь дозы с эффектом. Эффект, виды токсических эффектов, вариабельность эффекта.

Рассмотреть этапы пребывания токсиканта в организме (абсорбция, распределение, воздействие на мишень, биотрансформация, экскреция/реабсорбция).

Рассмотреть механизмы первичного взаимодействия токсиканта с мишенью как основу токсических эффектов, проследить развертывание основных событий вслед за первичным взаимодействием во времени.

Ознакомить с основными показателями количественного описания диспозиции токсиканта в организме (клиренс и др.).

Ознакомить с оценками риска токсических эффектов лабораторными и эпидемиологическими подходами. Требования к уровню освоения содержания курса (дисциплины).

1.4. Формы контроля

Итоговый контроль. Для контроля усвоения дисциплины учебным планом предусмотрен дифференцированный зачет.

^ Текущий контроль. В течение семестра проводится шестикратное тестирование, Выполнение указанных видов работ является обязательным для всех студентов. Студентам предлагается самостоятельное изучение рекомендуемой литературы; самостоятельная подготовка реферативных обзоров.

2. Содержание дисциплины.

2.1. Основу курса составляют традиционные разделы токсикологии, которые преподаются и за рубежом, и в некоторых ВУЗах России, например Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург). Отличительной особенностью курса является более детальное, построенное на текущем пополнении данными из периодической научной литературы, изложение вопросов диспозиции токсикантов, механизмов токсичности, молекулярно-эпидемиологических оценок риска. Актуальность курса обусловлена нарастающим загрязнением окружающей среды и связанным с этим распространением экологически обусловленных заболеваний.

2.2. Тематический план курса (распределение часов).



Наименование разделов и тем

К о л и ч е с т в о ч а с о в


Лекции

Самостоятельная работа

Всего

часов

1. История и предмет токсикологии

2

1

3

2. Яды, их воздействие и эффекты

4

2

6

3. Пребывание (disposition) токсиканта в организме.










3.1 Абсорбция, распределение, экскреция

2

1

3

3.2 Биотрансформация

4

2

6

3.3 Механизмы взаимодействия с мишенью

2

1

3

3.4 Клеточная дисфункция и результирующая токсичность

2

1

3

3.5 Нарушения репарации

2

1

3

4. Токсикокинетика и токсикодинамика

2

1

3

5. Оценка риска токсических эффектов

2

1

3

6. Эпидемиологические подходы в оценке риска

4

2

6

7. Органотоксичность

4

2

6

8. Токсичность отдельных групп токсикантов

2

1

3

Итого по курсу:

32

16

48



^ Содержание отдельных разделов и тем.

1. Токсикология как наука: предмет, область (scope). Краткая история развития токсикологии. Связь с другими биомедицинскими науками. Основные понятия. Основные уровни токсикологических исследований. Основные разделы токсикологии: описательная, «механистическая» и нормативная.


2. Классификация токсических агентов. Воздействие, его характеристики (путь, продолжительность, частота, доза [эффективная ED50, ED99, токсическая, смертельная, LD50, LD99], безопасный интервал). Эффект (виды токсических эффектов [аллергические и идиосинкратические реакции, немедленная и отдаленная, обратимая и необратимая токсичность, устойчивость]). Связь дозы с эффектом. Вариабельность эффекта (индивидуальная и видовая). Основные конечные проявления токсичности – острая и хроническая системная токсичность, эмбриональная и репродуктивная токсичность, генотоксичность/мутагенность, экотоксичность, экологическая гибель.


3. Пребывание (disposition) токсического агента в организме: Абсорбция, распределение, воздействие на мишень, биотрансформация, экскреция/реабсорбция. Биотрансформация как ключевой этап. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, их функциональное сопряжение. Снижение и усиление токсичности в результате биотрансформации. Основные свойства ферментов биотрансформации ксенобиотиков (межвидовые различия, множественность форм, перекрывающаяся субстратная специфичность, органная специфика в композиции индивидуальных форм, изменение активности в онтогенезе, индуцибельность, генетический полиморфизм, этнические особенности). Связь свойств ФБК с межиндивидуальными различиями в выраженности эффекта токсического воздействия.

Механизмы взаимодействия токсиканта с мишенью как основа токсических эффектов.

Токсичность на клеточном уровне

Повреждение репарации как завершающий этап токсичности


4. Токсикокинетика, основные количественные показатели (клиренс, период полувыведения, площадь под кривой, константы абсорбции, распределения и элиминации). Токсикодинамика. Факторы индивида (host factors) и факторы среды, влияющие на токсикокинетику.


5. Оценка риска токсических эффектов.

А). Идентификация опасности – оценка токсичности ксенобиотиков. Методы: оценка взаимосвязи между структурой и токсичностью, быстрые тесты in vitro, оценки с использованием экспериментальных животных, эпидемиологические исследования связи между воздействием ксенобиотика и развитием конечного эффекта (болезни, проявления).

Б). Количественная характеристика риска – оценка связи доза-эффект, наличия и отсутствия порога, индивидуальной подверженности, неопределенности.


6. Эпидемиологические подходы в оценке риска. Классический эпидемиологический подход: основные типы организации исследований, их достоинства и недостатки, показатели индивидуального и популяционного риска. Молекулярно-эпидемиологический подход: маркеры воздействия, эффекта, предрасположенности и ранних проявлений.


7. Токсические агенты. Пестициды. Промышленные загрязнители окружающей среды. Токсичные компоненты растений и пищи. Токсичность лекарств Механизмы токсичности. Подавление токсичности.

8. Органы - мишени токсических воздействий. Кровь и органы кроветворения. Иммунная система. Эндокринная система. Сердечно-сосудистая система. Органы дыхания. Печень. Почки. Центральная нервная система. Кожа. Репродуктивная система.


Перечень примерных контрольных вопросов и заданий для самостоятельной работы (в объеме часов, предусмотренных образовательным стандартов и рабочим учебным планом данной дисциплины).


Контрольные вопросы по теме «Воздействие и эффект»


Определение ядов

Основные пути поступления токсикантов в организм

Основные виды токсических эффектов

Определите понятие LD50

Изобразите графическими способами индивидуальную взаимосвязь «доза-ответ»

Показатели, характеризующие связь «доза-ответ»

Основные процедуры токсикологического тестирования

Основные результаты тестов на субхроническую токсичность

Основные признаки, по которым классифицируют яды.

Охарактеризуйте воздействие по продолжительности и частоте

Определите понятие «толерантность», укажите основные механизмы

Определите понятие ED50

Формы кривых доза-ответ

Причины избирательной токсичности, видовых различий ответа

Основные результаты тестов на острую токсичность

Тесты на мутагенность

Главные факторы воздействия

Расположите в порядке усиления токсического эффекта понятия “side” и “adverse”

Укажите два основных типа взаимосвязи «доза-эффект»

Изобразите графическими способами популяционную взаимосвязь «доза-ответ»

Определите понятия «порог» и «кажущийся порог» воздействия

Причины индивидуальных различий ответа

Основные результаты тестов на подострую токсичность

Тест Эймса



Контрольные вопросы по теме «Пребывание ксенобиотиков в организме», этапы абсорбции и распределения


1. Сформулируйте понятие «disposition»

2. Сформулируйте понятие абсорбция

3. Виды пассивного траснпорта

4. Коэффициент распределения «липид-вода», влияние на абсорбцию

5. Приведите примеры систем активного транспорта в желудочно-кишечном тракте

6. Дайте относительную оценку (в «+») скорости абсорбции аминокислот в верхнем,

среднем и нижнем кишечнике

7. Укажите факторы видовых различий в абсорбции

8. Укажите глубину проникновения в дыхательный тракт частиц с размерами > 5 мкм, 2-5 мкм, < 1мкм

9. Что есть «перераспределение»?

10. Сформулируйте понятие «токсикокинетика»

11. Укажите виды трансмембранного переноса

12. Укажите основные физ-хим. свойства веществ, переносимых через мембраны путем фильтрации или диффузии

13. Факторы, влияющие на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте

14. Дайте относительную оценку (в «+») скорости абсорбции сахаров в верхнем, среднем и нижнем кишечнике

15.Приведите примеры транспортных белков клетки

16.Укажите скорость лимитирующие факторы абсорбции для газов с низкой растворимостью

17.Что есть «распределение»?

18.Что есть гематоэнцефалический барьер?

19. Сформулируйте понятие «токсикодинамика»

20. Основные признаки активного и пассивного транспорта

21. Константа ионизации, влияние на аборбцию

22. Какой способ абсорбции является преимущественным в желудочно-кишечном-тракте?

23. Дайте относительную оценку (в «+») скорости абсорбции жирных кислот в верхнем, среднем и нижнем кишечнике

24. Что есть эффект первого прохождения (first-pass effect)?

25. Укажите скорость лимитирующие факторы абсорбции для газов с высокой растворимостью

26. Фазы распределения

27. Укажите органы депо и преимущественно депонируемые в них ксенобиотики


Контрольные вопросы по теме «Пребывание ксенобиотиков в организме», этап биотрансформации


1. Основные суперсемейства ферментативной системы метаболизма ксенобиотиков

2. Определите понятие «индуцибельность»

3. Индукторы семейства CYP2

4. Развитие в онтогенезе человека суперсемейства Р450

5.Возможные комбинации изменения токсичности ксенобиотика на этапе метаболизма

6. Определите понятие «генетический полиморфизм»

7. Индукторы семейства CYP3

8. Основные реакции, осуществляемые цитохромом Р450

9. Основные ферменты 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков

10. Определите понятие «перекрывающаяся субстратная специфичность». Приведите примеры.

11. Индукторы семейства CYP4

12. Основные реакции, осуществляемые глутатион S-трансферазой

13.Основные ферменты 2-й фазы метаболизма ксенобиотиков

14. Расположите органы в порядке убывания содержания в них цитохромов Р450

15. Признаки обусловленной каталитическим механизмом (mechanism-based) инактивации цитохромов Р450

16. Коферменты реакций конъюгации

17. Основные эндогенные субстраты цитохромов Р450

18. Основные составляющие межвидовых различий ферментативной системы метаболизма ксенобиотиков

19. Варианты мутаций генов ферментов метаболизма ксенобиотиков

20. Индукторы глутатион S-трансфераз

21. Основные экзогенные субстраты цитохромов Р450

22. Приведите примеры селективных субстратов для Р450 первых 3-х семейств

23. Укажите различия между генетическим и метаболическим полиморфизмом

24. Основные семейства в суперсемействе глутатион S-трансфераз, их специфичные субстраты

25. Основные свойства биологии суперсемейств ферментов биотрансформации ксенобиотиков

26. Индукторы семейства CYP1

27. Приведите примеры известных Вам этнических различий в полиморфизме генов ферментов метаболизма ксенобиотиков

28. Основные семейства в суперсемействе сульфотрансфераз, их специфичные субстраты


Контрольные вопросы по теме «механизмы токсичности»


1. Этапы токсичности

2. Варианты детоксикации

3. Результаты взаимодействия токсиканта с мишенью

4. Уровни нарушения клеточной регуляции

5. Варианты нарушения митохондриального синтеза АТФ

6. Варианты гибели клеток

7. Типы конечных токсикантов

8. Атрибуты молекулярной мишени

9. Приведите примеры токсичности вследствие изменения биологического микроокружения

10. Дизрегуляция клеточной активности

11. Варианты повышения внутриклеточной концентрации Ca2+

12. Решающие митохондриальные события клеточной гибели

13. Варианты усиления токсичности ксенобиотиков

14. Типы реакций токсиканта с мишенью

15. Варианты клеточных дисфункций

16. Три критических биохимических нарушения, приводящие к гибели клетки

17. Процессы, приводящие к избытку активированных форм кислорода в клетке

18. Предполагаемый механизм выбора между апоптозом и некрозом



Учебно-методическое обеспечение дисциплины

Темы рефератов (курсовых работ), если это предусмотрено учебным планом при освоении дисциплины. Список примерных тем обязательно прилагается.

Образцы вопросов для подготовки к дифференцированному зачету.

1 Токсикология как наука. Предмет, область исследований. Связь с другими биомедицинскими науками.

2. Основные понятия токсикологии. Основные уровни токсикологических исследований.

Основные разделы токсикологии: описательная, “механистическая” и нормативная.

3. Классификация токсических агентов.

4. Воздействие, его характеристики: путь, продолжительность, частота.

5. Воздействие, его характеристики: доза [эффективная ED50, ED99, токсическая, смертельная, LD50, LD99], безопасный интервал).

6. Эффект (виды токсических эффектов [аллергические и идиосинкратические реакции, немедленная и отдаленная, обратимая и необратимая токсичность, устойчивость]).

7. Связь дозы с эффектом. Вариабельность эффекта (индивидуальная и видовая).

8. Основные конечные проявления токсичности – острая и хроническая системная токсичность, эмбриональная и репродуктивная токсичность, генотоксичность/мутагенность.

9. Пребывание (disposition) токсического агента в организме краткая характеристика основных этапов.

10.Абсорбция

11.Распределение, перераспределение.

12. Воздействие на мишень.

13. Механизмы взаимодействия токсиканта с мишенью как основа токсических эффектов.

14. Биотрансформация как ключевой этап. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, их функциональное сопряжение.

15. Снижение и усиление токсичности в результате биотрансформации.

16. Основные свойства ферментов биотрансформации ксенобиотиков (межвидовые различия, множественность форм, перекрывающаяся субстратная специфичность, органная специфика в композиции индивидуальных форм, изменение активности в онтогенезе, индуцибельность, генетический полиморфизм, этнические особенности, становление в онтогенезе).

17. Связь свойств ФБК с межиндивидуальными различиями в выраженности эффекта токсического воздействия.

18. Токсикодинамика. Токсикокинетика, основные количественные показатели (клиренс, период полувыведения, площадь под кривой, константы абсорбции, элиминации).

19. Факторы индивида (host factors) и факторы среды, влияющие на токсикокинетику.

20. Оценка риска токсических эффектов. Идентификация опасности – оценка токсичности ксенобиотиков. Методы: оценка взаимосвязи между структурой и токсичностью, быстрые тесты in vitro, оценки с использованием экспериментальных животных.

21. Эпидемиологические исследования связи между воздействием ксенобиотика и развитием конечного эффекта (болезни, проявления).

22. Количественная характеристика риска – оценка связи доза-эффект, наличия и отсутствия порога, индивидуальной подверженности.

23. Эпидемиологические подходы в оценке риска. Классический эпидемиологический подход: основные типы организации исследований, их достоинства и недостатки, показатели индивидуального и популяционного риска.

24. Молекулярно-эпидемиологический подход: маркеры воздействия, эффекта, предрасположенности и ранних проявлений.

25. Токсичные промышленные загрязнители окружающей среды.

26. Токсичные компоненты растений и пищи

27. Токсичность лекарств

28. Гепатотоксичность

29. Иммунотоксичность

30. Токсичность, направленная на центральную нервную систему


Список основной и дополнительной литературы

Основная

Casarett & Doulls Toxicology. The Basic Science of poisons. Ed. Klaassen D., McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York, 2001

С. А. Куценко. Основы токсикологии. Санкт-Петербург, 2002 Ресурсы Интернет http://www.medline.ru/clinical/toxicology.shtml

Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология. М., Медицина. 2002. - 607 с.

Дополнительная

Toxicology of industrial compounds. Ed. by Thomas H., Hess R. and Waechter F. London: Taylor and Fransis. 1995, 211 p. .

Основы аналитической токсикологии. Флантан Р.Дж. (ред.) 1995.

Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика. М., Медицина, 1985, 436 с.

Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, О.А .Громова, Н.М. Слынько, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды // Аналитический обзор, серия "Экология". Государственная публичная научно-техническая библиотека СО РАН, 1994, 101 с.

Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // Аналитический обзор, серия "Экология". Изд-во ГПНТБ СО РАН. 2000. - 85 с.