Реферат: Используемые сокращения

Используемые сокращения
BCR (синоним mIgM) — В-клеточный рецептор, мембранная форма IgM

CD4+-клетки — Т-лимфоциты хелперы

CD8+-клетки — цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры)

C3b — продукт расщепления компонента системы комплемента С3

HLA — главный комплекс гистосовместимости у человека

LTB4 (С4, D4, E4) — лейкотриен B4 (С4, D4, E4)

MHC-1 (2) — главный комплекс гистосовместимости 1 (2) типа

NK-клетки — натуральные (естественные) киллеры.

TCR — Т-клеточный рецептор

Th1 — Т-хелпер 1 типа

Th2 — Т-хелпер 2 типа

TSH — тироксинстимулирующий гормон

АГ — антиген

АПК — антигенпрезентирующие клетки

АТ — антитело

БОВ — белки острой фазы воспаления

ВИД — вторичный иммунодефицит

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ГК — глюкокортикоиды

Г-КСФ — гранулоцит колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ — гранулоцит-моноцит колониестимулирующий фактор

ИД — иммунодефицитные состояния

ИК-синдром — иммунокомплексный синдром

ИЛ-1 (2, 4, 5,…) — интерлейкин-1 (2, 4, 5,…)

ИФ (, ) — интерферон- (, )

ЛС — лекарственное средство

МАК (синоним C5b-С9) — мембраноатакующий комплекс

МКБ — Международная статистическая классификация болезней.

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

СКВ — системная красная волчанка

ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит

ФГА — фитогемаглютинин

ФНО — фактор некроза опухолей 

ЦМВ — цитомегаловирус

ЭБВ — вирус Эпштейна-Барр
^ Противоинфекционныи иммунитет
Слово «иммунитет», давшее название науке иммунологии, означает состояние устойчивости к действию инфекционных агентов.

Защита организма от инфекционных агентов главное назначение иммунной системы. В недрах учения об инфекционных процессах зародилась научная иммунология. Предупреждение инфекционных заболеваний – первая область приложения иммунологических принципов.

Специфика инфекционной иммунологии в первую очередь обусловлена особыми свойствами инфекционных агентов.


Особенности противоинфекционного иммунного ответа определяются:

путями поступления и распространения инфекционных агентов,

локализацией инфекционных агентов вне- или внутри клеток,

особенностями антигенов микроорганизмов,

модификацией активности иммунной системы компонентами патогенов.
^ Пути поступления и распространения инфекционных агентов
Пути поступления инфекционных агентов определяют:

первичную локализацию иммунного процесса,

преобладающие механизмы иммунного ответа (в значительной степени).
^ Первая линия обороны
В большинстве случаев инфекционные агенты проникают в организм через слизистые оболочки дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем. Обязательным условием проникновения микробов через слизистые является их адгезия на клетках эпителия. Ничтожная часть бактерий в норме способна прорваться через защиту, образуемую:

механическими барьерами,

местными химическими факторами,

движением ресничек,

антагонизмом нормальной микрофлоры,

иногда — фагоцитозом в просвете полостей,

секреторным IgA.

Реже инфекция проникает через поврежденные барьеры, через дефекты эпителия в субэпителиальное пространство.

Инфекционные агенты, попав в организм, размножаются в «первичном очаге». Его расположение в значительной степени определяется местом проникновения. Наиболее ранние иммунологические события связаны с иммунной системой слизистых.
^ Локализация инфекционных агентов
Локализация инфекционных агентов является ключевым фактором для определения типа иммунного ответа организма. значительное число бактерий, грибы, крупные паразиты делятся в межклеточном пространстве; вирусы, микобактерии, микоплазмы, спирохеты, листерии, риккетсии, значительное число простейших размножаются внутри клетки.

Если инфекционный агент обладает тропностью к конкретным типам клеток (характерно для внутриклеточных агентов) – все дальнейшие процессы ограничиваются органами, в которые он поступил.

Если агент внеклеточный и не обладает тропностью – он имеет склонность к распространению.
^ Естественный иммунитет при внеклеточных инфекциях
Вторая линия обороны при внеклеточных инфекциях представлена факторами быстрого реагирования (естественного иммунитета), действующими местно, на протяжении первых 3-4 дней.

Естественный или врожденный иммунитет появился в процессе филогенеза. Вероятно, в результате постоянного столкновения с инфекцией, иммунная система научилась грубо распознавать общие для большинства бактерий клеточные компоненты (чаще оболочек) без участия антигенспецифических высокоафинных рецепторов Т- и В-клеток и иммуноглобулинов.

Отвечают за вторую линию обороны фагоциты, комплемент, белки острой фазы воспаления (БОВ) и формирующаяся местная воспалительная реакция, в меньшей степени натуральные киллеры (NK-клетки).


Фагоциты. В самом начале данного этапа их эффективность невелика:

число клеток в месте внедрения недостаточно для развития эффективной реакции,

их возможности в отношении распознавания и разрушения микробов ограничены, поскольку они не активированы.

При наличии в организме естественных антител к микроорганизмам, эффективность фагоцитоза значительно повышается.


Комплемент. Активируется по альтернативному пути, так как

на поверхности микробных клеток отсутствуют DAF или CD59,

пропердин стабилизирует образующиеся комплексы СЗb—Вb.

Повышение количества фиксированных на поверхности микробной клетки фрагментов СЗb способствует распознаванию их фагоцитами.


Индукция воспалительного ответа.

дегрануляция тучных клеток и выделение ими хемотаксических и провоспалительных факторов (и, что очень важно – ИЛ-4),

активация фагоцитирующих клеток факторами инфекционных агентов,

активация эндотелиальных клеток продуктами макрофагов,

повышение проницаемости сосудов LTB4 и гистамином,

экспрессия молекул адгезии и синтез цитокинов,

миграция в очаг поражения большого числа лейкоцитов - нейтрофилов, моноцитов, NK-клеток, а затем и лимфоцитов,

активация мигрировавших клеток и выделение воспалительных цитокинов (ИФ, ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО и хемокинов) в количествах достаточных, чтобы вызвать все признаки воспаления, включая общие,

усиление синтеза гепатоцитами белков острой фазы (С-реактивного белка, сывороточного амилоида, маннозосвязывающего белка, др.),

опсонизация микробных клеток с помощью БОФ,

активация комплемента по классическому и селектиновому пути (через С2/С4) с помощью БОФ.
^ Ранний адаптивный ответ при внеклеточных инфекциях.
Ранние события адаптивного иммунного ответа также осуществляются локально и включаются в первые 4 суток после инфицирования (до того, как сформируется полноценный адаптивный ответ). Основные его участники: иммуноглобулины, вырабатываемые вследствие активации B1 (CD5+-B1- лимфоциты – происходят не из костного мозга, а размножаются в серозных полостях, распознают ограниченный набор антигенных маркеров), а также тимуснезависимых В2-лимфоцитов и +-Т-клетки.

Суть этапа состоит в том, что на многие общие компоненты разных бактерий вырабатываются низкоафинные антитела при непосредственном контакте бактериального антигена с В-лимфоцитом, без помощи Т-клеток. Это антитела преимущественно классов A, M, G2.

Тимуснезависимый ответ В-клеток осуществляется в региональных лимфатических узлах и групповых лимфатических фолликулах. При взаимодействии В-лимфоцита

с липопротеином (тимуснезависимый антиген 1-го типа) клетка отвечает образованием IgM-антител,

с некоторыми бактериальными полисахаридами (тимуснезависимый антиген 2-го типа) происходит образование IgM и IgG2-антител.

Тимуснезависимость облегчает и ускоряет развитие гуморального ответа, но вследствие неучастия Т-клеток:

отсутствует переключение изотипов (синтезируется только IgM и IgG2),

низкий аффинитет антител (нет усиления мутагенеза), они в очень слабой степени взаимодействуют с Fc-рецепторами типов I и II, что существенно ограничивает их защитную активность

отсутствует формирование иммунологической памяти.

Следует особо отметить значение секреторного IgA, который начинает работать еще на первой линии обороны. В lamina propria преобладают В-лимфоциты предшественники IgA-продуцирующих клеток. Молекулы IgA могут работать в стенке слизистой, но большая их часть в комплексе с секреторным компонентом проходит через эпителиальные клетки слизистых оболочек на внешнюю поверхность. IgA блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам, успешно выступают в качестве опсонина, но не способны активировать комплемент.

+-Т-клетки в слизистых распознают только ограниченный круг антигенов (в частности стрессорные белки микобактерий и пораженных клеток хозяина), подобно В-клеткам, путем непосредственного его связывания рецептором TCR без участия антигенпрезентирующих клеток (АПК). Механизм действия +-клеток состоит в цитолизе инфицированных клеток.
^ Формирование полноценного специфического иммунного ответа
Первый этап: Перемещение клеток между первичным инфекционным очагом и региональным лимфоидным органом. Занимает не менее 4 дней. Предпосылкой осуществления этих миграций является:

активация клеток сосудистого эндотелия в очагах воспаления, экспрессия на них рецепторов интегринов (ICAM-1 и VCAM-1),

повышение проницаемости сосудистой стенки для активированных лимфоцитов (несущих 1-интегрин VLA-4, 2-интегрин LFA-1 и молекулу адгезии CD44).

В слизистых оболочках в презентации антигена принимают участие тучные клетки и В-лимфоциты, поэтому выбор направления иммунного ответа «решается» преимущественно в пользу гуморального Th2-зaвисимого.

По мере миграции клеток повышается вклад в защиту организма Тh2-зависимых IgG1 и IgG3-антител, образующихся в региональных лимфатических узлах и особенно в селезенке.


IgG1-антитела:

количественно преобладающий тип антител,

имеют высокий аффинитет,

обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов.

IgG1 и IgG3-антитела, опсонизируя клетки-мишени вызывают:

активацию NK-клеток и армирование макрофагов,

активацию комплемента,

нейтрализацию экзотоксинов (главных патогенетических агентов при дифтерии, анаэробных и других инфекциях).

Направленность действия антител:

Связывая компоненты фимбрий и капсул, липотейхоевые кислоты блокирует прикрепление бактерий.

Антитела против липопротеинов капсул грамотрицательных бактерий инициируют комплементзависимые реакции и приводят к нарушению их целостности.

Блокируют рецепторы для поглощения питательных веществ – подавляют размножение.

Связывая бактериальные иммунорепелленты, восстанавливают фагоцитоз.

Антитела против токсинов и гиалуронидазы препятствуют повреждению тканей.


^ Второй этап: Th1-зависимый клеточный ответ. Продолжительность этого этапа измеряется неделями. Он может протекать с преобладанием цитотоксического или макрофагального вариантов. При внеклеточной инфекции – чаще макрофагальный.

TCR-Т-лимфоциты вовлекаются в процесс при контакте с АПК в региональных лимфатических узлах на 8-9 сутки. При макрофагальном варианте активированные Th1-клетки выделяют интерферон-, который, активируя макрофаги, содержащиеся в очаге поражения, способствует уничтожению фагоцитированных и цитолизу инфицированных клеток.

Таким образом, антигены инфекционного агента первоначально перемещаются лимфогенным путем. Регионарный лимфатический узел является местом формирования первичного (регионального) иммунного ответа и барьером на пути распространения инфекции.

Преодоление этого барьера приводит:

к гематогенному распространению инфекции, септицемии и генерализации распространения микроорганизма,

формированию вторичных очагов в тканях,

расселению активированных иммунных клеток по организму, системной активации лимфоидной ткани, вовлечению в иммунный ответ селезенки и других лимфоидных образований;

иногда к ареактивности вследствие интоксикации и избытка антигенов.
^ Особенности антигенов микроорганизмов.
Антигенные свойства микроорганизмов во многом зависят от типа оболочки. Существует 4 типа строения оболочки, по которым все бактерии можно поделить на:

Грамположительные

Грамотрицательные

Микобактерии

Спирохеты

В клеточной стенке всех бактерий присутствует пептидогликановый слой, но у грамотрицательных бактерий он дополнительно покрыт внешним слоем, содержащим липополисахариды.
^ Эндотоксины липополисахаридной природы (Грам минус):
Способны активировать оба пути комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса, к которому у грамотрицательных бактерий нет резистентности.

Способны вызывать образование фибрина, что может привести к нарушению подвижности бактерии.

Их специфически распознают рецепторы CD14, экспрессируемые нейтрофилами, дендритными клетками, макрофагами и В-лимфоцитами. При этом:

усиливается экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах,

повышается экспрессия корецепторных молекул CD80 и CD86:

увеличивается эффективность презентации антигена Т-лимфоцитам,

активируется кооперация Т- и В-лимфоцитов.

включается продукция провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, а также хемокинов (база воспалительной реакции).

Обладают митогенной активностью в отношении В-лимфоцитов (тимуснезависимые антигены 1 типа).

В малых дозах липопротеин работает как костимулятор-адъювант и полезен для раннего ответа. Высокая его концентрация может привести к поликлональной стимуляции. Иммунный ответ при этом:

«распыляется» на синтез малых количеств антител разнообразной специфичности (чрезмерная поликлональная стимуляция конкурирует с клоноспецифическим ответом),

чреват опасностью развития аутоиммунного процесса.

Однако, поликлональная стимуляция – важный фактор антимикробной защиты, поскольку проявляется в первые 4 суток после инфицирования (до того, как сформируется полноценный адаптивный ответ).
^ Пептидогликаны бактериальной стенки - мурамилдипептиды (Грам +).
Активнее всего пептидогликаны бактериальной стенки влияют на макрофаги: индуцируют выработку провоспалительных цитокинов и повышают их бактерицидную активность. Активированные макрофаги стимулируют иммунные реакции, реализуемые Т-, В- и NK-клетками, однако возможно прямое действие на Т-лимфоциты.

Пептидогликаны слабо активируют комплемент.

Мурамилдипептиды лишены токсического компонента, препараты на их основе используют в клинической практике в качестве имунномодуляторов.

^ Полисахариды с повторяющимися эпитопами, например, полисахариды оболочки пневмококков, являются тимуснезависимыми антигенами 2 типа. Их активность объясняют множественностью точек взаимодействия с мембраной В-клетки (BCR и корецепторами, обусловливающими зарождение хелперного сигнала без подключения Т-клеточной помощи). Однако некоторые бактериальные полисахариды способны индуцировать анергию В-лимфоцитов.

Гликолипиды оболочки микобактерий обладают адьювантным эффектом, стимулируют фагоцитоз.
^ Пути защиты микроорганизмов от иммунного возмездия.
Вариабельность.

Характерна для стрептококка, микроорганизмов кишечной группы. За счет мутационного процесса внутри вида возникают различные серологические варианты (типы и субтипы). Известно 84 серологические линии Streptococcus pneumoniae. При инфицировании формируется иммунитет только к линии возбудителя, но не ко всем его разновидностям.

^ Tripanosoma brucei (сонная болезнь), имеет около 1000 генов (10% от всего генома), детерминирующих маркерный антиген – вариантспецифический гликопротеин. В течение заболевания происходит поочередная индукция разных генов этой группы по мере накопления антител к гликопротеину предшествующего типа.

Если специфичность антигена изменяется в инфицированном организме – происходит обострение заболевания после временного ослабления симптоматики.


Патогенные бактерии способны избегать разрушающего действия комплемента

Особенности капсулы (грамположительные бактерии).

С3b связывается с длинными боковыми полисахаридными цепями (О-антиген) в отдалении от чувствительной к комплементу оболочки.

E.Coli, Salmonella, Pseudomonas способны «сбрасывать» комплекс С5b-С9,

Конфигурация наружной поверхности препятствует контакту фагоцита с С3b.

Бактерии выделяют «белки-ловушки», связывающие комплемент.


Компоненты микроорганизмов влияют на фагоцитоз.

Репелленты, подавляют хемотаксис.

Гиалуроновая кислота грамположительных бактерий, белки шипов нейссерий, белок фимбрий стрептококков препятствуют связыванию с фагоцитом.

Микобактерии внутри макрофагов обычно не разрушаются, а обитают в них, так как выделяют фактор, препятствующий слиянию фагосом с лизосомами.

Мycobacterium leprae способна инактивировать свободные радикалы.

Микобактерии могут блокировать способность фагоцита активироваться ИФ.

Микобактерии могут выходить из фагосом и размножаться внутриклеточно.


Белки бактерий могут связывать иммуноглобулины.

Белок-А клеточной стенки Staphylococcus aureus обладает сродством к Fc-фрагменту IgG, связываясь с которым, препятствует взаимодействию IgG с эффекторными клетками.


Экзотоксины могут вызвать поликлональную гиперактивацию Т-лимфоцитов.

Экзотоксины имеют белковую природу. Большинство из них (особенно стафилококковые и стрептококковые), обладают свойствами суперантигенов:

имеют сродство к некоторым семействам -цепей рецепторов TCR-типа,

активируя до 20—30 % Т-клеток, индуцируют выработку ими цитокинов.

избыточная секреция цитокинов вызывает соответственные патологические проявления,

активированные Т-лимфоциты вскоре подвергаются апоптозу – развивается иммунодефицит Т-клеточного типа.

Таким образом, экзотоксины сначала вызывают поликлональную гиперактивацию Т-лимфоцитов, а затем их массовую гибель. Реакция Т-клеток на суперантигены является аналогом тимуснезависимого гуморального иммунного ответа, но ответ на суперантигены полностью лишен адаптивной значимости.

Среди факторов, позволяющих микроорганизму избежать действия защитных механизмов, есть активирующие агенты, вещества, изменяющие направление иммунного ответа, и совсем немного чистых иммуносупрессантов.

Полагают, что патогенам «не выгодно» ослаблять организм и способствовать его заселению другими инфекционными агентами.
^ Иммунный ответ при внутриклеточной инфекции
Вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты, использующие для воспроизводства ресурсы клетки хозяина. Вирусы прикрепляются к клеткам, связываясь со специфическими рецепторами, что определяет тропизм вируса к определенным тканям.

Пути проникновения вирусов в клетки.

Вирус

Рецептор

Клетка-мишень

ВИЧ

CD4

Т-хелпер

Вирус Эпштейна-Барр

CR2 (рецептор для комплемента)

В-клетки

Вирус гриппа А-типа

Гликофорин А

Многие типы клеток

Риновирус

ICAM-1

Многие типы клеток

Вирус полиомиелита

Рецептор вируса полиомиелита?

Нейроны


В клетке вирус «раздевается» затем начинается транскрипция вирусного белка и репликация вирусного генома, сборка нового поколения и выход из клетки. У мелких РНК-вирусов на это уходит до 8 часов, у крупных ДНК-вирусов – около 48 часов.

Внутриклеточная локализация микроорганизма также бывает 2-х типов. В цитоплазме (вирусы, листерии, хламидии, риккетсии) и в цитоплазматических везикулах (микобактерии, криптококки, бруцеллы, шистосомы, лейшмании).
^ Ранняя защита при внутриклеточных инфекциях
Факторы естественного иммунитета направлены в основном против внеклеточных микроорганизмов. Однако в жизни всех внутриклеточных микроорганизмов есть периоды пребывания вне клетки.

Первые часы после внедрения (внеклеточная фаза) защиту обеспечивают фагоциты и NK-клетки. Их еще очень мало и эффективность на данном этапе невелика, но значительно повышается при наличии в организме естественных антител к вирусам. Некоторые вирусы могут активировать комплемент, но он не играет большой роли в противовирусной защите. Клетки, инфицированные вирусом, начинают синтезировать ИФ и ИФ. Интерфероны делают соседние клетки устойчивыми к вирусу:

активируя протеинкиназу, которая блокирует синтез вирусного белка,

активируя эндонуклеазу, которая способна разрушить вирусную РНК.

Через 2-е суток появляются активные NK-клетки. При герпесвирусной (в частности цитамегаловирусной) инфекции это главный эффекторный механизм, так указанные вирусы подавляют экспрессию MHC-1.

На 2-4 сутки, в случае формирования локального очага инфекции, запускается воспалительный ответ. При этом происходит:

активация эндотелиальных клеток продуктами макрофагов,

повышение проницаемости сосудов,

экспрессия молекул адгезии и синтез цитокинов,

миграция в очаг поражения большого числа лейкоцитов — нейтрофилов, моноцитов, а затем и лимфоцитов,

активация мигрировавших клеток и выделение воспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНОα, хемокинов) в количествах достаточных, чтобы вызвать все признаки воспаления, включая общие.

усиление синтеза гепатоцитами белков острой фазы (С-реактивного белка, сывороточного амилоида, маннозосвязывающего белка),

выработка инфицированными клетками ИФ (преимущественно  и ),

активация интерферонами NK-клеток.
^ Адаптивный иммунный ответ при внутриклеточных инфекциях.
За выработку антител при вирусной инфекции ответственны белки и гликопротеины оболочки (тимусзависимые антигены). Гуморальный ответ развивается медленно, но вследствие участия Т-клеток обеспечивается:

высокий аффинитет антител (за счет усиления мутагенеза),

формирование иммунологической памяти.

Функции специфических антител при вирусной инфекции:

главное препятствие внеклеточного распространения вируса,

участие в реакциях антителозависимой цитотоксичности против инфицированных клеток,

мобилизия комплемента для разрушения инфицированных клеток.


Th1-зависимый клеточный ответ. Начинает формироваться в первые дни, но пик достигается только через 3-4 недели. Т-лимфоциты дифференцируются в направлении Th1 так как:

антигены представлены в лимфатических узлах на поверхности дендритных клеток с высокой плотностью.

АПК экспрессируют вспомогательные молекулы CD80 и CD86 и выделяют ИЛ-12.

Клеточный ответ протекает с преобладанием цитотоксического варианта. Th1 синтезируют ИЛ-2, который способствует экспансии цитотоксических CD8+-клеток. По мере активации и усиления экспрессии интегринов цитотоксические Т-лимфоциты покидают лимфатический узел и мигрируют в воспаленные участки, где на эндотелии сосудов экспрессированы рецепторы интегринов ICAM-1 и VCAM-1. В очаге Т-киллеры убивают инфицированные клетки, несущие на своей поверхности вирусные антигены, ассоциированные с MHC-1.

Th1-клетки выделяют интерферон-, который:

способствует дополнительной активации NK-клеток и макрофагов, для цитолиза инфицированных клеток уничтожения фагоцитированных клеток (основной механизм защиты от вируса простого герпеса 1 типа),

препятствует инфицированию клеток,

ингибирует размножение вируса в клетке,

усиливает экспрессию MHC-1 и 2 типа.
^ Стратегия обхода вирусами иммунологического контроля Особенности вирусных антигенов
Вариабельность. Это касается почти исключительно вирусов. Вариабельность гемагглютинина вируса гриппа А или антигенов оболочки ВИЧ-1 и ящура делает практически невозможным формирование защитного иммунитета и очень затрудняет вакцинопрофилактику.

Типы вариабельности:

Антигенный дрейф (drift). Вследствие серии точечных мутаций постепенно накапливаются изменения специфичности антигенов. Сформировавшийся протективный механизм срабатывает лишь частично.

Антигенный сдвиг (shift) – следствие обмена генетическим материалом между разными линиями. Изменения специфичности антигенов происходят скачкообразно. Сформировавшийся иммунитет не распространяется на измененные варианты.

Время, требующееся для изменения типа антигенов у вирусов гриппа:

для гемагглютинина — от одной эпидемии к следующей,

для нейраминидазы — через 2—3 эпидемии;

При этом спустя некоторое время (десятки лет, 3—5 эпидемий) наблюдается возвращение ранее уже зарегистрированного серотипа гемагглютинина.
^ Модификация вирусами активности иммунной системы.
Активация комплемента блокируется вирусами коровьей оспы и простого герпеса.


Связывание антител. Цитомегаловирус и вирус простого герпеса кодируют гликопротеин, который экспрессируясь на поверхности инфицированной клетки, связывает Fc-фрагмент IgG тем самым:

элиминируются (связываются) противовирусные антитела,

не происходит антителзависимый цитолиз инфицированной клетки,

блокируется активация комплемента (не развивается МАК-зависимый цитолиз инфицированной клетки).


Блокада эффекта интерферонов. Вирус Эпштейна-Барр, аденовирусы, вирус коровьей оспы подавляют активацию протеинкиназы.


Торможение экспрессии МНС-1. Цитомегаловирус и аденовирусы, блокируя экспрессию МНС-1, подавляют распознавание инфицированной клетки CD8+ лимфоцитами.


Факторы, взаимодействующие с цитокинами.

вирус Миксомы вырабатывает гомолог рецептора ИФ-, связывающий этот ИФ и тем самым препятствующий реализации его функции,

фактор, продуцируемый вирусом саркомы Шоупа, связывает ФНО и препятствует его взаимодействию с рецепторами,

фактор, вырабатываемый вирусом осповакцины, ингибирует сериновую протеазу, необходимую для образования зрелой формы ИЛ-1 и реализации апоптоза,

белок, секретируемый вирусом Эпштейна-Барр, гомологичен ИЛ-10 и воспроизводит некоторые его эффекты (подавление активности Th1 и переключение иммунного ответа «на рельсы» гуморального).


Вирусная двуспиральная РНК является мощным интерфероногеном, повышает активность макрофагов и NK-клеток. Синтетические аналоги вирусной двуспиральной РНК (поли-I/поли-С, поли-А/поли-U) широко используются в качестве иммуномодуляторов.
^ Отклонения от «классического» варианта иммунного ответа при инфекциях
Особенности патогенов или иммунной системы могут приводить к повреждению собственных тканей, длительному персистированию возбудителя или к хронизации процесса.


Повреждение собственных тканей

При персистировании инфекции (Вирус гепатита В, вирус лимфоцитарного хориоменингита) избыток количества антигена относительно количества антител приводит к образованию низко дисперсных слабо растворимых иммунных комплексов (ЦИК) – в результате иммунокомплексные заболевания.

Клетки ЦНС, инфицированные вирусом лимфоцитарного хориоменингита, поражаются собственными цитотоксическими лимфоцитами.

Слишком быстрое и обильное высвобождение цитокинов индуцируемое суперантигенами, вызывает потенциально смертельное повреждение – эндотоксический шок. Чаще развивается при инфицировании грамотрицательными бактериями и стафилококком.


Неадекватная тактика иммунного ответа

Th1-зависимые механизмы более эффективны при внутриклеточных инфекциях: туберкулезе, листериозе, лейшманиозе, проказе, столбняке, вирусных инфекциях (например: грипп, ВИЧ), кандидозе.

Th2-зависимомый гуморальный путь предпочтителен при бореллиозе, гельминтозах, внеклеточных инфекциях: нейссериями, стафилококками, микоплазмами, кишечными палочками, частично вирусных инфекциях.

Если при инфицировании ^ М. Leprae ответ развивается по гуморальному Тh2-зависимому пути – проказа проявляется в лепроматозной форме, не поддающейся излечению, по Тh1-зависимому клеточному типу – развивается туберкулоидная форма лепры, имеющая более благоприятный прогноз.

Если при инфицировании ^ Leishmania maior ответ развивается по Тh2-зависимому пути – болезнь со смертельным исходом, по Тh1-зависимому типу – полная защита.

Механизмы формирования неадекватного ответа неясны, за редкими исключениями, так Вирус Эпштейна-Барр продуцирует фактор BCRF-1 с ИЛ-10-подобной активностью, направляющий ответ по неадекватному для защиты от вирусной инфекции Th2-пути.


Переход вируса в латентную фазу.

Это характерно для вируса ветряной оспы, опоясывающего лишая, простого герпеса. При этом происходит:

Прекращение репликации вируса и формирования новых вирусных частиц.

Вирусный антиген перестает экспрессироваться на поверхности клеток.

Патоген становится недосягаемым для иммунных факторов.

Иммунный процесс затухает до следующей фазы активации вируса.

Вирус гепатита В и Эпштейна-Барр персистируют с постоянным или периодическим выделением активного вируса. Прионы (болезнь Скрейпи и Крейцфельда-Якоба) персистируют, не вызывая иммунного ответа.


Непосредственное инфицирование лимфоцитов и макрофагов

Некоторые вирусы, поражая иммунокомпетентные клетки, приводят к иммунным дефектам.

В-лимфоциты

^ Вирус Эпштейна-Барр

Т-лимфоциты

ВИЧ, вирус кори, герпесвирус 6, Т-лимфоцитарный вирус

Макрофаги

^ ВИЧ, цитомегаловирус, лактатдегидрогеназный вирус


Инфекции, при которых пролиферация активированных лимфоцитов является обязательным условием для репликации вирусов.

При неонатальном инфицировании вирусом лимфоцитарного хориоменингита к антигенам вируса формируется иммунологическая толерантность, вирус размножается в пролиферирующих Т-клетках. Аналогичная ситуация наблюдается при инфицировании мышей вирусом рака молочной железы.


Формирование гранулемы

При туберкулезе и проказе образуются гранулемы – скопления активированных макрофагов, содержащих неразрешенные и размножающиеся микобактерии, окруженные активированными Т-клетками. Туберкулезные вирусные и некоторые другие инфекционные агенты могут вызывать повреждения мембран с последующей их «неправильной» репарацией, в результат чего происходит слияние клеток – формируется симпласт. В центральной зоне гранулемы значительная часть макрофагов и симпласта погибает, накапливаются творожистые гнойные массы (казеозный распад, формирование каверн при туберкулезе). Развитие гранулемы, как правило, служит показателем неэффективности иммунной защиты.


Перекрестная реактивность антигенов микро- и макроорганизма.

При инфицировании стрептококком типа А появляются антитела против -D-N-ацетилглюкозамина – эпитопа, общего для стрептококка и клеток человека, в том числе компонента цитоскелета эпителиальных клеток кератина. Антитела реагируют с тканями хозяина, экспрессирующими этот полисахарид – миокардом, клапанами сердца, синовиальной оболочкой суставов, эпителиальными клетками – развитие ревматизма. При инфицировании Treponema pallidum появляются антитела к кардиолипину, патогенетически значимые для формирования волчаночного синдрома. При инфицировании Treponema cruzis имеет место перекрестная реакция с белками центральной нервной системы. Вследствие развития аутоагрессии возникает поздняя нервная симптоматика.
Резюме
Известны две разновидности иммунитета – естественный и приобретенный. Естественный – обуславливает невозможность активного существования патогенов в организме хозяина. Объясняется отсутствием у инфекционных агентов соответствующих рецепторных структур, а также устойчивостью организма хозяина к действию факторов патогенности микробов.

^ Приобретенный иммунитет – результат развившегося ранее иммунного ответа. Первое его слагаемое – протективный иммунитет – «остаточные явления» иммунного ответа, развившиеся в результате предыдущего контакта с патогеном и не позволяющие произойти повторному заражению в пределах одной эпидемии (1-2 месяца). Второе слагаемое реализуется в форме иммунологической памяти, которая развивается в процессе адаптивной фазы иммунного ответа и заключается в ускоренном формировании защитных факторов при новом инфицировании данным патогеном. Длится годы, после перенесенных детских инфекций – формируется пожизненный иммунитет (связан с персистированием в лимфоидных фолликулах антигена, поддерживающего жизнеспособность клеток памяти).

Смысл приобретенного иммунитета заключается в том, что полноценный иммунный ответ при повторном попадании инфекции развивается быстрей, чем микроорганизм успеет оказать патогенное действие.

Протективные механизмы зависят от особенностей патогена и его локализации.

Возбудители

^ Факторы защиты

Антитела

Клетки

Вирусы

IgG (IgG и A при гриппе)

CD8+Т-лимфоциты

Стафилококки, стрептококки

IgM и IgG

—

Сальмонеллы, коринебактерии, клостридии, нейссерии, трепонемы

IgG

—

Риккетсии, микобактерии, хламидии

—

CD4+- и CD8+Т-лимфоциты активированные макрофаги

Грибы, плазмодии, токсоплазмы

IgG

CD4+ лимфоциты, активированные макрофаги

Шистосомы, лейшмании

—

CD4+ лимфоциты, активированные макрофаги


^ Гуморальные иммунные механизмы

Антитела обладают защитным действием в том случае, если они направлены против антигенов ответственных за взаимодействие с клетками организма (рецепторы), а также обуславливающих проявление патогенного действия (токсины при дифтерии).

Кроме того, антитела должны обеспечивать реализацию дополнительных эффекторных механизмов.

связывать комплемент (в наибольшей степени IgM, IgG1 и IgG3);

взаимодействовать с Fc-рецепторами макрофагов и NK-клеток (IgG1 и IgG3).

противостоять протеолитическим ферментам кишечника и осуществлять в его просвете иммобилизацию патогенов (только секреторные IgA).

Гуморальный иммунитет эффективен, если:

возбудители имеют внеклеточную локализацию,

антигены внутриклеточных микроорганизмов экспрессируются на поверхности клеток (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, столбняка, сальмонеллы, патогенные грибы, простейшие, паразиты),

у внутриклеточных микроорганизмов имеется достаточно продолжительная внеклеточная фаза существования.


Клеточные иммунные механизмы,

Клеточные иммунные механизмы представлены:

цитотоксическими Т-лимфоцитами, активными в отношении клеток, инфицированных вирусами,

макрофагами, активируемыми Th1-зависимыми цитокинами (ИФ- и ФНО-), обеспечивающими защиту от микобактерий, лейшманий, листерий, риккетсий, шистосом.

Характер приобретенной защиты (клеточный или гуморальный) определяется направленностью первичного ответа, то есть соотношением Т-клеток памяти с потенциями к дифференцировке в направлении Th1 и Th2 типов.

Не ко всем инфекционным агентам формируется иммунитет. Причины:

Большая изменчивость антигенов патогена (грипп).

Если антиген является тимуснезависимым, при первом инфицировании не формируются клетки памяти (при пневмококковой и ряде кишечных инфекций).

Чрезвычайная агрессивность патогена. Факторы поражения «нарабатываются» раньше, чем проявятся факторы вторичного иммунного ответа (особо опасные инфекции: чума).

Основное направлением прикладной иммунологии – создание и совершенствование вакцин против инфекционных заболевани