Реферат: Рекомендации для врачей Санкт-Петербург 2000

Министерство здравоохранения Российской Федерации
Комитет по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга






«Утверждаю»

Председатель Комитета по здравоохранению

Администрации Санкт-Петербурга

_____________________ А.В. Каган

____________________ 2000 г.



Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение

и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов


Рекомендации для врачей


Санкт-Петербург


2000


Составители:

^ Лобзин Ю.В. – чл.- корр. РАМН, д.м.н., профессор, начальник кафедры инфекционных болезней Российской Военно-Медицинской академии.

Рахманова А.Г. – д.м.н., профессор, з.д.н., главный инфекционист Комитета по здравоохранению, заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования.

^ Антонов В.С. – к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней Российской Военно-Медицинской академии.

Усков А.Н. – к.м.н., кафедра инфекционных болезней Российской Военно-Медицинской академии.

^ Антыкова Л.П. – заведующая отделом паразитологии Центра Госсанэпиднадзора в Санкт-Петербурге, главный специалист по паразитологии Центра Госсанэпиднадзора в Санкт-Петербурге

^ Скрипченко Н.В. – д.м.н., заместитель директора НИИ детских инфекций МЗ РФ,

Санкт-Петербург

Иванова Г.П. – к.м.н., н.с. НИИ детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург

^ Платошина О.В. – к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, заведующая Инфекционно-эпидемиологическим организационно-методическим отделом Комитета по здравоохранению.


Рецензенты:


Иванова В.В. – чл.- корр. РАМН, д.м.н., профессор, директор НИИ детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург

^ Тимченко В.Н. – д.м.н., профессор, главный детский инфекционист Комитета по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга, заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии

^ Яковлев А.А. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач городской инфекционной больницы № 30 им. С.П. Боткина


Введение.

Иксодовые клещевые боррелиозы - (синонимы: Лайм-боррелиоз, иксодовый клещевой боррелиоз, боррелиоз Лайма, болезнь Лайма) - груп­па инфекционных трансмиссивных природноочаговых заболеваний, вызываемых боррелиями группы B.burgdorferi и передающихся иксодовыми клещами. Клинически заболевание протекает с преимуществен­ным поражением кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и характеризуется склонностью к хроническому, а также латентному течению.

Это исторически сравнительно новая группа инфекционных заболеваний, возбудители которых представляют собой генетические разновидности спиралевидной бактерии, относящейся к боррелиям. В соответствии с "Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем" (MKS-10), а также с "Международной номенклатурой болезней" (Женева, 1985г.) забо­левание получило наименование - болезнь Лайма (Lyme disease). В нашей стране инфекция впервые была серологически верифицирована в 1985 году у больных в Северо-Западном регионе. В 1991 г. включена в офи­циальный перечень нозологических форм, имеющихся в России под названием “клещевой боррелиоз (болезнь Лайма)”. После открытия в последние годы новых геновидов боррелий группы B.burgdorferi, также передающихся иксодовыми клещами, в отечественной литературе стало широко употребляться новое название болезни - иксодовые клещевые боррелиозы, или Лайм-боррелиоз. Однако на сегодняшний день в официальной отчетной статистике эти заболевания могут проходить под шифром А69.2 с названием - “Болезнь Лайма”. Данное положение регламентировано на основании краткого варианта Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения и веденного в действие приказом Министра Здравоохранения Российской Федерации от 27.05.97 N 170.

В настоящее время, на этапе накопления знаний об иксодовых боррелиозах, учитывая общность эпидемиологии, сходство патогенеза, клинических проявлений и не смотря на имеющиеся различия геновидов боррелий - возбудителей заболеваний, вполне приемлемо для удобства терминологии и вне официальных статистических документов объединение их под общим названием “Лайм-боррелиоз” (ЛБ), отдавая дань первому, описанному клещевому иксодовому боррелиозу – болезни Лайма.

По уровню заболеваемости и тяжести клинического течения ЛБ представляет собой одну из актуальных про­блем современной инфекционной патологии.

В последние годы в России проведена большая работа по изучению эпидемиологии, клиники, лабораторной диагностики, по совершенствованию лечения и профилактики иксодовых клещевых боррелиозов. Детальному изучению подвергнуты особенности течения заболе­вания с анализом спектра клинических проявлений. Внедрены новые схемы этиотропной и патогенетической терапии. Апробированы современные методы лабораторной диагностики и неспецифической профилактики ЛБ.

В настоящих методических указаниях учтены положения Методических указаний по эпидемиологии, диагностике, клинике и профилактике болезни Лайма, утвержденные МЗ СССР (Москва, 1991г.), а также отражены результаты научных исследований за несколько лет ряда кафедр и клиник Военно-медицинской академии, научно-исследовательского института детских инфекций Минздрава России, городского центра Госсанэпиднадзора в Санкт-Петербурге.

Задачей настоящих указаний является содействие улучшению и совершенствованию профилактики, диагностики и лечения иксодовых клещевых боррелиозов.


1. Этиология


Возбудители ЛБ относятся к порядку Spirochaetales, семейству Spirochaetaceae, роду Borrelia. Свое родовое название они получили в честь французского микробиолога A.Borrel, изучавшего в начале ХХ века эту разновидность спирохет. Все известные виды рода Borrelia морфологически весьма сходны. Это грамотрицательные спирохеты, относительно легко окрашиваются анилиновыми красителями, что отличает их от других родов спирохет. Другой отличительной особенностью боррелий является отсутствие у них митохондрий и ундулирующей мембраны. Длина микробной клетки - от 10 до 30 мкм, поперечный размер составляет 0,20-0,25 мкм. По форме представляют собой извитую, лево- или правовращающуюся спираль. Размеры и форма микроорганизма могут изменяться от условий существования в разных хозяевах, при культивировании на питательных средах и под действием антибиотиков.

Многие боррелии являются причиной инфекционных заболеваний человека, например, возвратных лихорадок - B.recurrentis, B.duttoni, B.hermsii и др. Одна из боррелий, Borrelia burgdorferi, названа в честь Willy Burgdorfer, который вместе с Alan Barbour в 1982 году выделил культуру этих бактерий от пациента с болезнью Лайма. В 1984 году Рассел Джон установил принадлежность выделенного возбудителя к роду Borrelia, Swellengrebel 1900; (порядок Spirochaetales, Buchanan 1917; семейство Spirochaetacae, Swellengrebel 1907).

В настоящее время по отличиям в нуклеотидных последовательностях ДНК различают более 10 (13) геновидов боррелий, относящихся к комплексу B.burgdorferi sensu lato, представители которого неравномерно распределены в пределах мирового нозоареала этой инфекции. Не все боррелии данного комплекса являются патогенными для человека. Доказана патогенность 3 геновидов: B.burgdorferi sensu stricto, B.garinii и B.afzelii. Все эти геновиды имеют распространение на территории России (преимущественно B.garinii и B.afzelii).

Боррелии in vitro культивируются только в среде обогащенной аминокислотами, витаминами, альбумином бычьей и кроличьей плазмы и другими веществами (модифицированная среда BSK-II). Температурный оптимум культивирования составляет 30-34оС. Боррелии отличаются относительно длительным и непостоянным периодом роста на питательных средах в анаэробных условиях, который обычно составляет 7-20 часов. При достижении числа микробных клеток 106 – 108 вмл возможно осуществление дальнейших лабораторных исследований. Боррелии выращенные в среде культивирования хорошо сохраняются при низких температурах (-70°- 90°С) до нескольких лет, не теряя своих биологических свойств. Формалин, фенол, этиловый спирт и другие дезинфицирующие вещества, а также ультра­фиолетовое излучение обладают инактивирующим действием на боррелии.

Отсутствие у боррелий генов кодирования синтеза амино- и жирных кислот, ко-факторов и нуклеотидов объясняет столь высокие требования к условиям их культивирования с использованием сывороточных добавок. Кроме того, поскольку боррелии хемоорганотрофные анаэробы, то они должны получать энергию для синтеза АТФ от субстрата фосфорилирования, который имеется только в цитоплазме других клеток, т.к. у боррелий нет генов, кодирующих дыхательную цепь фосфорилирования. Боррелии также испытывают недостаток других ферментов, необходимых для цикла трикарбоновых кислот и фосфорилирования. Таким образом, способность их собственных компонентов метаболизма настолько ограничена, что для своего существования они должны иметь организм хозяина (причем с преимущественным внутриклеточным персистированием), который гарантирует доступность питательных готовых веществ.

Боррелии имеют одну линейную хромосому и, кроме того, еще до 20 кольцевых и линейных плазмид, известных еще под названием - микрохромосомы.

Экстрахромосомный (плазмидный) феномен генного кодирования не является исключительным свойством боррелий, подобное наблюдается и у некоторых других представителей прокариот. Однако тот факт, что боррелии могут иметь довольно большое количество линейных и кольцевых плазмид выделяет их среди других микроорганизмов. Следующей особенностью боррелий является то, что плазмиды обнаруживаются преимущественно при первичной изоляции штаммов в культуре, последующие пересевы приводят к уменьшению их числа и даже полной элиминации, в связи с чем, изменяется и антигенный профиль возбудителя, приводящий к полной потере инвазивности.

Белковый (антигенный) спектр боррелий весьма вариабелен и различен не только у боррелий разных геновидов, но и среди изолятов одного геновида.

Боррелии имеют группы антигенов: поверхностные (OspA, OspB, OspD, OspE и OspF), жгутиковый и цитоплазматический. Поверхностные антигены характеризуются вариабельностью. Наибольшая их гетерогенность обнаруживается у B.garinii (по OspC - 13 вариантов, по OspA - 7) и B.afzelii (по OspC - 8, по OspA - 2). Штаммы B.burgdorferi s.s. отличаются относительным постоянством спектра поверхностных белков. Белки, находящиеся на внешней оболочке, определяют видовую принадлежность возбудителя и являются основными иммуногенами. Многие антигенные детерминанты внешней оболочки сходны с таковыми у боррелий других видов и даже некоторых бактерий. Этим объясняется возможность перекре­ста в иммунологических реакциях.

В настоящее время установлены и достаточно хорошо изучены и некоторые другие мембранные антигены боррелий: p83/100, Oms66 (p66), BmpA (p39), HSP60 (p60), p18, OspD, OspE, OspF. Генетическая информация большинства из них находится в плазмидах, поэтому, потеря отдельных плазмид, например, при длительной персистенции боррелий в организме человека, обязательно влечет за собой и изменение структуры поверхностных антигенов, а значит и иммунного ответа.

^ 2.Эпидемиология 2.1.Природные очаги и переносчики ЛБ.
Лайм-боррелиоз (ЛБ) относится к группе природноочаговых зоонозов с трансмиссивным механизмом передачи возбудителей.

Случаи заболевания регистрируются на обширной территории Евразии и широко распространены в лесной и лесостепной зонах России. В природных очагах возбудители ЛБ циркулируют между клещами и дикими животными. Установлена трансфазовая передача боррелий у большинства переносчиков, реже наблюдается трансовариальная передача. Прокормителями клещей в природных очагах ЛБ выступают более 200 видов диких позвоночных, из них около 130 — мелкие млекопитающие и 100 видов птиц. При заражении неиммунных животных (в основном мелких грызунов) в их организме происходит размножение возбудителя. Поскольку заражение восприимчивых животных происходит не одновременно, а в течение всего сезонного периода активности клещей, они играют наряду с переносчиками существенную роль как резервуар инфекции в природе.

Основное эпидемическое значение на территории России имеют клещи Ixodes persulcatus и I.ricinus, характеризующиеся чрезвычайно широким кругом прокормителей и наибольшей агрессивностью по отношению к человеку. В центральных, восточных районах и на отдельных территориях лесной зоны европейской части страны наиболее распространены клещи I.persulcatus, а в западных регионах — клеши I.ricinus.

Спонтанная инфицированность клещей боррелиями в природных очагах может составлять от 10 до 70% и более. Общность переносчиков для клещевого боррелиоза, клещевого энцефалита и эрлихиоза обуславливает возникновение случаев смешанной инфекции, которая может достигать 15%. От 7-9% до 24-50% клещей в эндемичном очаге могут быть инфицированы одновременно двумя или тремя разными боррелиями.

Чаще всего клещи прикрепляются к одежде человека в лесу, когда он перемещается, касаясь ветвей деревьев, раздвигая кустарники и травостой, или садится на траву. Клещи присасываются не только в условиях открытой природы. Оставшись на одежде, на вещах, вынесенных из леса, они могут перейти на человека и через несколько дней после выхода людей из очага. Кроме того, они могут быть занесены в жилище (палатки, строения) с букетом цветов, вениками, свежим сеном, дровами, собакой и другими животными.

Инфицирование человека боррелиями происходит преимущественно в результате присасывания клеща. С момента наползания клеща на одежду человека до начала кровососания проходит 1-2 часа. У человека клещ присасывается чаще всего в области шеи, груди, подмышечных впадин, паховых складок, т.е. в местах с тонкой кожей и обильным кровоснабжением. У детей относительно частым местом прикрепления клеща является волосистая часть головы. Прикрепление и присасывание клеща к телу в большинстве случаев остаются незамеченными, так как в состав его слюны входят анестезирующие, сосудорасширяющие и антикоагулирующие вещества.. Ощущение человеком саднения и зуда на месте присасывания клеща возникает лишь спустя 6—12 ч и позже. Процесс насыщения кровью самок иксодовых клещей может продолжаться 6-8 дней. В начале питания клещ может передавать боррелии только, если они уже находятся в слюнных железах, т.е. при генерализованной инфекции клеща (примерно 30-35% всех голодных клещей в природе). Тогда, когда боррелии находятся только в кишечнике клеща, то их передача осуществляется во второй фазе питания (позднее 1-2 дней присасывания). Поэтому раннее удаление клещей предотвращает в ряде случаев инфицирование человека.

Возможна передача боррелий через фекалии клеща при попадании их на кожу и последующего втирания в кожу при расчесах. Не исключается случаи механической передачи боррелий при случайном раздавливании клещей во время их снятия с животных (собаки) и попадания содержимого кишечника клеща в микротравмы кожи или на конъюнктиву глаз. Другим возможным путем передачи возбудителей от животных к человеку, по данным некоторых исследователей, может выступать алиментарный путь, реализующийся при употреблении в пищу сырого молока (преимущественно козьего) или молочных продуктов без термической обработки.

Доказанным является возможность инфицирования плода трансплацентарно при боррелиозной инфекции беременных женщин.
^ 2.2. Проявления эпидемического процесса.
Природные очаги иксодовых клещевых боррелиозов приурочены преимущественно к лесным ландшафтам умеренного климатического пояса. Наиболее активные их них связаны с широколиственными, смешанно-широколиственными или южно-таежными формациями растительности.

В Российской Федерации эта инфекция имеет широкое распространение (от Балтийского побережья до берегов Тихого океана). Из года в год наблюдается увеличение числа административных областей, на территории которых регистрируются случаи заболеваний ЛБ. Если в 1991 году таких областей было 7, то в 1998 году уже 50.

Обязательная регистрация этой инфекции (под названием "клещевой боррелиоз") началась с 1992 г., когда в Республиканский информационно-аналитический центр ГК СЭН поступили сообщения о 2477 случаях заболеваний этим зоонозом. В последующие годы число больных в Росси неуклонно повышалось. В 1993 году зарегистрировано 5134 случая, в 1994 г. – 4029, 1995 г.- 4118, 1996 г.– 7092, 1997 г. – 6684, а в 1998 году более 8000. Относительные показатели заболеваемости ЛБ на 100 тыс. населения России за последние 3 года составили: в 1997 г. – 4,52; 1998 г. – 5,71, 1999 г. - 5,5. В некоторых регионах страны, например в Северо-Западном (г. Санкт-Петербург), эти показатели значительно выше (7,71, 11,55, 5,5 соответственно).

Уровень заболеваемости на тех или иных территориях зависит от интенсивности эпизоотического процесса, который меняется ежегодно в зависимости от комплекса экологических процессов, происходящих в данной конкретной экосистеме. Следует отметить, что достаточно значимые колебания численности клещей-переносчиков в природных очагах (по данным многолетних наблюдений) практически не сказывается на уровне их спонтанной инфицированности.

Годовая динамика заболеваемости ЛБ характеризуется выраженной сезонностью, связанной с периодом активности переносчиков. Заболевания людей регистрируются со 2-3 декады апреля. Максимум заболеваемости приходится на Европейской территории страны на май, в Предуралье, на Урале и Западной Сибири — на май—июнь, на Дальнем Востоке — на май — июль. В очагах преимущественного обитания клещей I.ricinus случаи заболеваний могут регистрироваться и осенью — в сентябре и октябре, что связано с наличием дополнительного периода активности этих клещей в конце лета. Так, в Северо-Западном регионе России ежегодно более 80% больных заражаются в период с апреля по июль по причине нападения как I.persulcatus, так и I.ricinus. Остальные (около 20%) в августе – сентябре в связи с активностью I.ricinus.

Таким образом, для заболеваний иксодовыми клещевыми боррелиозами характерна весенне-летняя сезонность, обусловленная периодом активности клещей, которая связана с региональными природно-географическими, погодными условиями и видами переносчика.

3. Патогенез

Лайм-боррелиоз – объединяет группу заболеваний, имеющих схожие механизмы развития патологических изменений, которые мало зависят от определенного геновида боррелии, вызвавшего болезнь. Эти изменения характеризуются постепенным развитием и вовлечением в патологический процесс многих органов и систем (кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и др.).

Развитие патологических процессов во времени, своеобразные патоморфологические и патофизиологические изменения в одних и тех же органах в различные периоды болезни предопределили попытки выделения стадий при ЛБ.

Согласно общепринятому взгляду на течение боррелиозной инфекции выделяют три стадии развития болезни:

Стадия локальной инфекции с развитием патологического процесса в месте внедрения возбудителей;

2. Стадия диссеминации (распространения) боррелий от места их первичного внедрения;

3. Стадия органных поражений, как результат длительного патологического воздействия возбудителей на органы и системы.

Разделение на стадии довольно условно и, во многом, основывается на клинических проявлениях, а также временных характеристиках от момента инфицирования. Следует заметить, что заболевание может переходить последовательно из одной стадии в другую, или, миновать какую-либо из них, а также впервые проявляться в любой стадии без наличия предшествующей.
^ 3.1.Стадия локальной инфекции.
После присасывания клеща и попадания боррелий в кожу человека, они взаимодействуют с многочисленными факторами специфической и неспецифической резистентности макроорганизма, которые и обусловливают патологический процесс, как в месте персистенции возбудителя, так и общий ответ организма на инфекцию.

Реакция защиты начинается с фагоцитоза микроорганизмов, при этом, иногда наблюдается незавершенный фагоцитоз, в связи с чем создаются условия для последующей персистенции возбудителей. В процессе фагоцитоза происходит гибель боррелий, фрагменты лизированных микроорганизмов становятся доступными иммунной системе, в результате чего включаются механизмы специфической иммунной защиты. Взаимодействие микроорганизма с макроорганизмом на уровне фагоцитоза обусловливает первичную воспалительную реакцию. Активные бактериофаги секретируют вещества, которые активизируют монокины: -фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-6, а также хемокины: интерлейкин-8, моноцитарный хемоаттрактант-1. Монокины оказывают воздействие на сосудистую стенку посредством активации Е-селектина, сосудистого и внутриклеточного адгезионных факторов. Активация гранулоцитов этими факторами приводит вначале к их адгезии к сосудистой стенке, а затем и выходу через сосудистую стенку сквозь щели эндотелия, появляющиеся под воздействием монокинов. Некоторые цитокины являются стимуляторами других факторов воспаления. Так, например, интерлейкин-1 увеличивает секрецию простагландинов и коллагеназы, усиливая тем самым процесс воспаления.

В то же время, хемокины, секретируемые бактериофагами стимулируют диапедез других гранулоцитов и моноцитов из просвета сосуда и определяют направление их хемотаксиса к месту локализации инфекции. Монокины вызывают увеличение просвета сосудов, вследствие чего кровоток замедляется, и различные гуморальные факторы неспецифической резистентности достигают участка инфекции наряду с фагоцитами и моноцитами. Сложная воспалительная реакция может иметь свое дальнейшее развитие с участием боррелий, которые реагируют с системой комплемента непосредственно или же посредством связанного на их поверхности плазмина. Вследствие чего появляется мощный фактор воспаления - С5а, с хемотаксическим и вазодилятационным действием.

Кроме опосредованного повреждающего действия, существуют веские основания предполагать наличие у боррелий своеобразных токсинов, причем как с эндо- так и экзопродукцией.

Локализация возбудителя в месте инфицирования на протяжении определенного периода времени обусловливает особенности клиники: относительно удовлетворительное самочувствие, слабо выраженный синдром общей интоксикации, отсутствие других ха­рактерных для боррелиоза проявлений.

Способность боррелий к самостоятельным поступательным движениям в тканях находит свое отражение в особенностях местного воспаления. В центре эритемы (в месте первоначального накопления возбудителя) боррелии подвергаются активному воздействию факторов воспаления, они теряют свою подвижность и их количество уменьшается, результатом чего является снижение явлений местного воспаления с формированием в центре эритемы “просветления”. Появление новых колец гиперемии связано с новыми генерациями боррелий за счет уменьшения факторов воспаления. Все это приводит обычно к развитию характерной мигрирующей эритемы, которая может и не иметь кольцевидную форму. При инфекционно-обусловленных воспалительных изменениях кожи другой этиологии подобных изменений практически не наблюдается, что позволяет считать мигрирующую эритему достоверным клиническим маркером боррелиоза. В процессе защитной воспалительной реакции со стороны организма большинство боррелий элиминируется. В ряде случаев на этой стадии заболевание заканчивается. Эритема через несколько недель (редко месяцев) бесследно исчезает, при достаточном иммунном ответе организма наступает полная элиминация возбудителя.

Однако в ряде случаев клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности не способны полностью справиться с возбудителем. Кроме того, считается, что некоторые штаммы боррелий обладают повышенной устойчивостью к неспецифическим факторам резистентности организма. Запаздывание гуморального ответа (клеточный иммунитет на этой стадии минимален) часто приводит к прогрессированию заболевания.
^ 3.2.Стадии диссеминации и органных поражений.
По мере накопления возбудителей в коже, они гематогенно, лимфогенно и благодаря своей подвижности распространяются из первичного очага по организму и по­падают во внутренние органы и другие участки кожи. Сосудистые реакции в области воспаления во многом способствуют проникновению боррелий в кровеносное русло. Не исключается способность боррелий к прямой пенетрации непосредственно через эндотелиальные клетки в просвет сосуда.

В настоящее время нет четких представлений о механизмах внутрисосудистого транспорта боррелий и их тропизма к определенным органам и тканям. Существует достаточно четкая зависимость (хотя и далеко не абсолютная) поражения того или иного органа или системы органов в зависимости от геновида боррелий. Для B.afzelii более характерны поражения кожи, для B.garinii - изменения со стороны нервной системы. Кроме диссеминации возбудителей из места инфицирования с током крови и лимфы в патогенезе развития некоторых клинических проявлений имеет существенное значение непосредственное перемещение боррелий по окружающим их тканям.

Генерализация инфекции клинически сопровождается симптомами общей инфекционной интоксикации и поражения различных органов (лимфатических узлов, печени, селезенки, сердца, мышц, суставов, почек, головного мозга с вовлечением в вос­палительный процесс мозговых оболочек и др.).

Реакции взаимодействия боррелий с факторами гуморального (антитела и система комплемента) и клеточного (активированные Т-лимфоциты) звеньями иммунной системы определяют дальнейший механизм не только местного, но и общего воспаления.

Увеличение количества специфических иммуноглобулинов IgM наблюдается в период от 3 до 6 недели болезни и связан с активацией В-лимфоцитов. Концентра­ция IgG в сыворотке крови повышается постепенно в течение месяцев, с увеличением чис­ла боррелий и соответственно их антигенов. Лимфоциты и вырабатываемые ими специфические иммуноглобулины реагируют в начале заболевания избирательно на отдельные антигены боррелий, как поверхностные, так и цитоплазматические. По мере прогрессирования заболевания расширяется спектр антител к антигенам микробной клетки. Конечным этапом функционирования клеточного, гуморального звеньев иммунной системы и системы комплемента является образование комплексов антиген-антитело с последующей их элиминацией или лизисом.

На поздних стадиях, наряду с пролиферацией лимфоцитов происходит повышение функциональной активности отдельных клонов клеток (Т-хелперов, сенсибилизированных к множественным белкам боррелий, Т-супрессоров), увеличение индекса стимуляции лим­фоцитов крови. Отмечается нарастание числа и функциональной активности В-лимфоцитов с выработкой иммуноглобулинов классов IgM и IgG ко многим белкам боррелий. Эти факты свидетельст­вуют о возможном перекрестном реагировании раздраженной иммунной системы с антиге­нами микробной клетки и макроорганизма, с последующим формированием аутоиммунных механизмов патологических изменений в органах. Ведущая роль при этом отводится длительной персистенции возбудителя в тканях и его внутриклеточном расположением.

Причина неоднородных органных поражений, при остром или хроническом течении ЛБ, во многом может быть обусловлена непостоянством факторов обеспечивающих воспаление. Боррелии, испытывая на себе прессинг со стороны различных факторов резистентности организма, образуют мембранные выпячивания, которые содержат липопротеины (OspA, OspB, OspC). Эти липопротеины - мощные индукторы воспалительных реакций, что особенно характерно для OspA. Длительно сохраняясь на поверхности боррелий, они могут активировать как клетки неспецифической резистентности (макробактериофаги), так и поликлональные клетки иммунной системы (В- и Т-лимфоциты). Активация поликлональных В-лимфоцитов приводит к синтезу антител, которые вызывают воспалительные реакции в соответствующем органе. При этом, продуцируемые антитела обладают перекрестной иммунологической активностью как в отношении антигенов боррелий, так и тканевых белков (например: аксональные белки нервной ткани, белки синовиальной оболочки и др.). По мере прогрессирования заболевания аутоиммунные механизмы становятся все более значимы в патогенезе.

Развитие воспаления при боррелиозной инфекции не единственный механизм патологического воздействия возбудителя на макроорганизм. У B.burgdorferi идентифицирован ген ответственный за синтез белка экзотоксина, который получил название Bbtox1. Его действие аналогично ботулотоксину С2, и именно с его продукцией связываются некоторые патологические изменения со стороны нервной системы.

Гистологически в пораженных органах и тканях (коже, подкожной клетчатке, лимфоузлах, селезенке, миокарде, мозге, перифе­рических ганглиях и т.д.) выявляются клеточные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов, тромбоз и реканализация капилляров и венул, а также боррелии свободно лежащие в межклеточном пространстве, вокруг сосудов и расположенные внутри эндотелиальных клеток, макрофагов, и фибробластов. Возможно, что продуцирование IgA, концентрация которого иногда повышается в этот период заболевания, происходит именно в этих инфильтратах.

Поражения внутренних органов и систем при хроническом течении заболевания сопровождаются ярко выраженными клиническими проявлениями. Нередко болезнь приобретает рецидивирующий характер, когда обострения чередуются с бессимптомными периодами различной длительности. В других случаях заболевание протекает с постепенным прогрессированием. Известны случаи, когда у больных первые клинические проявления поражений органов и систем возникают спустя месяцы и даже годы после первичного инфицирования, что свидетельствует о возможности латентного (бессимптомного) течения боррелиозной инфекции.


Клиника.

4.1.Клиническая классификация ЛБ.

Общепринятой клинической классификации в настоящее время не существует как в России, так и в других странах. Предложенные в разное время классификации отражают состояние и уровень представлений о заболевании на тот момент. По мере получения новых научных данных, становятся очевидными недостатки большинства этих попыток унификации клинических проявлений ЛБ. Учитывая этот факт целесообразно привести некоторые примеры подходов к классификации ЛБ, тем более что уже традиционно сложившиеся взгляды по поводу использования на практике отдельных из них приобрели как приверженцев, так и противников.

В большинстве случаев в зарубежной научной литературе используется классификация клещевого боррелиоза, которая была предложена в 1988 Е.Asbrink. Течение заболевания согласно этой классификации разделяется на стадии: раннюю и позднюю. Ранняя стадия включает локализованную инфекцию и диссеминацию, а поздняя стадия соответствует хронической инфекции. Эта классификация достаточно хорошо характеризует стадийность течения ЛБ, что позволяет охарактеризовать особенности патогенеза каждой стадии, но использование в клинической практике этой классификации очень затруднительно.

По классификации, предложенной в 1990 году В.В. Фоминым, выделялись типичные (клещевая мигрирующая эритема) и атипичные (менингоэнцефалит, менингит, невриты, кардит, миозит, артрит) формы заболевания; по степени тяжести: легкая, среднетяжелая, тяжелая; по течению: острое - до 1 мес, подострое - до 1,5 мес, затяжное - до 3 мес, хроническое - более 3 мес. Использование данной классификации в практике, особенно в случаях когда у пациентов имеется сочетание мигрирующей эритемы с органными поражениями, весьма затруднительно.

По классификации О.М.Лесняк (1995) выделяют эритематозную и безэритематозную формы, субклиническую инфекцию (как клиническую форму), а также острый, подострый и хронический периоды. Детализация острого и подострого периодов находит свое отражение в выделяемых автором стадиях - изолированной мигрирующей эритемы, локальной диссеминации и генерализованной инфекции. Определение стадий развития инфекционного процесса у больных согласно данной классификации затруднительно из-за отсутствия четких клинико-лабораторных критериев, характеризующих каждую стадию.

Н.Н.Воробьева (1998) предложила выделять в течение заболевания периоды: ранний, поздний и резидуальный. Ранний период соответствует локальной и диссеминированной стадиям инфекции, поздний - персистирующей (хронической). Клинические формы: манифестная (с мигрирующей эритемой или без эритемы) и латентная (субклиническая). Данный подход к разделению клинических вариантов более детально характеризует особенности ЛБ у конкретного больного, но все же не позволяет избежать условностей в определении локализованной, диссеминированной и персистирующей инфекции.

Многолетний опыт изучения проблемы клещевых боррелиозов на кафедре инфекционных болезней ВМедА позволил разработать и предложить классификацию (Лобзин Ю.В., Антонов В.С., 1996), которая прошла апробацию во многих инфекционных стационарах и в настоящее время широко используется в практике. Эта классификация, отражает практически все клинические формы и проявления заболевания, а также стадийность течения данной инфекции. В дальнейшем при описании клинических проявлений и особенностей течения ЛБ мы будем придерживаться этой классификации.




Манифестная форма характеризуется клиническими симптомами боррелиоза и наличием персистенции возбудителя, латентная инфекция - лишь персистенцией боррелий.

Манифестная форма по течению может быть: острой - продолжительность болезни до 3 мес., подострой - от 3 до 6 мес., хронической - сохранение симптомов более 6 месяцев.

По клиническим признакам, при остром и подостром течении, выделяют эритемную форму (при наличии мигрирующей эритемы) и безэритемную (при наличии лихорадки, интоксикации, но без эритемы). Каждая из этих форм может протекать с симптомами поражения нервной системы, сердца, суставов, кожи и других органов.

При остром и подостром течении по выраженности симптомов выделяют степень тяжести: легкую, среднетяжелую, тяжелую. При определении степени тяжести болезни учитывается не только выраженность клинических проявлений, но и наличие органных поражений. Отмечается четкая зависимость степени тяжести ЛБ от длительности заболевания.

Хроническая инфекция может характеризоваться как непрерывным, так и рецидивирующим течением.


^ 4.2.Характеристика отдельных клинических форм ЛБ.


4.2.1. Моноинфекция и смешанная (ассоциированная с ЛБ) инфекция.

В настоящее время является доказанным патогенная роль трех геновидов боррелий из группы B.burgdorferi s.l. (B.burgdorferi s.s., B.garinii, B.afzelii) в возникновении у человека заболевания, еще два геновида - B.lusitaniae и B.valaisiana имеют веские основания дополнить этот список. Все эти геновиды имеют распространение на территории России. Удельный вес каждого геновида в эпидемиологии клещевых боррелиозов в географических регионах различен. Так, в Северо-Западном регионе нашей страны в настоящее время обнаружены в переносчиках только три геновида - B.garinii, B.afzelii и B.burgdorferi s.s. Возможность наличия одновременной спонтанной инфицированности иксодовых клещей этими геновидами в самом различном сочетании обусловливают и соответственное заражение ими человека. При инфицировании каким-либо одним геновидом патологический процесс развивается как моноинфекция. Одновременное заражение двумя, а то и тремя геновидами боррелий приводит уже к своеобразной клинической картине заболевания, отличной от моноинфекции. В этих случаях правомерно говорить о смешанной инф