Реферат: Сохранение жизни больных после инфаркта миокарда: высокоочищенные омега-3 пнжк в профилактике внезапной смерти

Сохранение жизни больных после инфаркта миокарда: высокоочищенные омега-3 ПНЖК в профилактике внезапной смерти
Rupp H. (1), Verboom C.-N. (2) , Jager B. (2)

По материалам "Journal of Clinical and Basic Cardiology" (2002; 5: 209-214)

1Лаборатория Молекулярной Кардиологии, Кафедра Внутренних Болезней и Кардиологии, Университет Филипс в Марбурге, Марбург
2Solvav Pharmaceuticals, Ганновер. Германия

Возможности улучшения прогноза и выживаемости больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), пока еще далеко не исчерпаны. В частности, значительная смертность в этой категории больных обусловлена развитием внезапной смерти, которая, как считалось до настоящего времени, мало поддается различным терапевтическим вмешательствам. В исследовании GTSST-Prevenzione, проведенном итальянской группой Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico, применение препарата высокоочищенных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК) в дозе 1 г/сут сопровождалось значительным снижением общей смертности среди больных, перенесших инфаркт миокарда.

Такой эффект в значительной степени был связан с выраженным и статистически достоверным снижением риска внезапной смерти, причем благоприятное влияние препарата на выживаемость больных проявлялось уже в начальном периоде терапии, длившейся в этом исследовании в течение 3,5 лет, а также дополняло эффекты применения других традиционных средств вторичной профилактики. На основании результатов исследования GTSSI-Prevenzione для препарата ОМАКОР - лекарственной формы высокоочищенных омега-3 ПНЖК, были получены доказательства, подтверждающие необходимость его применения у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Полученные в различных исследованиях доказательства свидетельствуют о том, что положительные клинические эффекты высокоочищенных омега-3 ПНЖК могут быть обусловлены наличием у данного препарата антиаритмогенных свойств. В данной статье будут обсуждаться имеющиеся данные о роли этого механизма в развитии благоприятного действия препарата.

ОМАКОР - эффективный и хорошо переносимый больными лекарственный препарат, прекрасно дополняющий общепринятые стандартные профилактические назначения у больных, перенесших инфаркт миокарда. Данный препарат должен стать частью стандартной терапевтической стратегии при лечении лиц, выживших после инфаркта миокарда.

^ Ключевые слова: инфаркт миокарда, высокоочищенные омега-3 ПНЖК, клиническое исследование, аритмии, GTSST, внезапная смерть

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении инфаркта миокарда (ИМ) в течение последних двух десятилетий [1-3], это заболевание продолжает оставаться одной из основных причин заболеваемости и смертности во всех развитых странах мира; к тому же, среди населения развивающихся стран частота развития этой патологии также возрастает [4-6].

Внезапная смерть представляет собой одну из главнейших труднопреодолимых опасностей для состояния больных, выживших после инфаркта миокарда. Отсутствие каких-либо надежных предвестников внезапной смерти, наряду с множеством возможных патогенетических факторов и мгновенным развитием этого состояния, в большинстве случаев вне медицинских учреждений, приводят к тому, что внезапную смерть крайне сложно предвидеть и предупредить [4, 5]. Практический опыт применения с профилактической целью антиаритмических препаратов в лучшем случае является противоречивым, в худшем — указывает на возможное неблагоприятное действие такого лечения [6].

Успешные вмешательства, специально направленные на предупреждение развития этого опасного состояния, как правило, ограничиваются применением имплантируемых дефибрилляторов в строго определенных группах высокого риска (рисунок 1). Данный способ лечения показан лишь для крайне малого числа больных высокого риска, которые обычно являются клинически стабильными, кроме того, в связи со сложными технологиями, такие методы вряд ли найдут широкое применение для профилактики внезапной смерти в общей популяции. Применение этих достаточно дорогих приборов на практике может ограничиваться скудным бюджетом современного здравоохранения. Аналогичные замечания применимы и к "общедоступным дефибрилляторам" (PAD), которые, помимо прочего, малоэффективны, поскольку число случаев внезапной смерти в местах расположения этих приборов или рядом с ними является очень низким. (Для обсуждения технологий PAD см. Sotoodehnia и сотр. [5] Weaver и Peberdy [7]).



Рисунок 1. Частота внезапной смерти и число случаев внезапной смерти в различных популяциях больных. Акронимы в стрелках означают клинические исследования с участием больных высокого риска, в которых было установлено, что применение имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора оказывает положительное влияние на выживаемость. (Источник: Myeburg RJ et al. Circulation 1998; 97:1514-21; с дополнениями).

Поскольку большинство случаев внезапной смерти происходит вне стационаров и отмечается у лиц, которые не являются кандидатами для имплантации дефибриллятора, для того, чтобы существенно снизить данный вид смерти, крайне необходимо широкое применение популяционных профилактических вмешательств. В этой связи, наличие и доступность легкой для назначения терапии, обладающей доказанной эффективностью в профилактике внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, может представлять собой значительный прогресс в лечении «единственно наиболее важной причины смерти в индустриальном мире» [6].

Такая терапия, по сути, уже имеется на протяжении нескольких лет, однако она не нашла широкого применения в повседневной стандартной схеме лечения постинфарктных больных. Можно предполагать, что более энергичное, решительное распространение этого лечения приведет к благоприятным последствиям в виде огромных дивидендов как для больных, так и для общества в целом.

Речь идет о препарате ОМАКОР - лекарственном препарате высокоочищенных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК), содержащем примерно 90% омега-3 ПНЖК на 1 г. Практически все содержание ПНЖК (84%) в препарате ОМАКОР представлено докозагексаеновой кислотой (ДГК) и эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК). ОМАКОР, назначаемый в дозе 1 г в сутки, обладает доказанной эффективностью при вторичной профилактике у постинфарктных больных, что получило убедительные основания в исследовании GISSI-Prevenzione, проведенном Итальянской группой по изучению Выживших после инфаркта миокарда (Gruppo Italiano perlo Studio della Sopravvivenza nelPInfarto miocardico).
^ Исследование GISSI-Prevenzione
Исследование GISSI-Prevenzione являлось многоцентровым исследованием, проведенным с целью установить влияние высоко очищенных омега-3 ПНЖК, витамина Е, а также комбинации этих веществ на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда, в условиях современной практической профилактической медицины. Первичные результаты исследования, а также информативный вспомогательный анализ и комментарии были опубликованы в литературе, рецензировавшейся специалистами [8-10].

Для участия в исследовании GISSI-Prevenzione подходил любой больной с недавно перенесенным ИМ (давность <3 месяца), если у него отсутствовали: состояния, связанные с неблагоприятным краткосрочным прогнозом (например, злокачественные новообразования), известные противопоказания к назначению изучаемых препаратов, а также врожденные нарушения коагуляции крови.

Больные должны были предоставить добровольное информированное согласие, а также выполнять все требования по исследованию [8]. Больные получали препараты для вторичной профилактики (например, антитромбоцитарные средства, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и холестерин-снижающие средства), в соответствии с широко распространенной стандартной практикой. Кроме того, больным рекомендовалось соблюдать профилактические меры, включая применение «средиземноморской» диеты с высоким содержанием фруктов, рыбы и клетчатки, и относительно низким содержанием насыщенных жиров [8].

Таблица 1. Основные исходные характеристики больных, включенных в исследование GISSI-Prevenzione, изучавшее эффективность омега-3 ПНЖК (п=2836) [Источник: 8,9].

Показатель




Медиана времени от развития ОИМ*

16 суток

Число дней после диагностики ОИМ* (среднее±С.О.)

25,4±21,0 (50% больных рандомизировано в течение 16 суток от развития ОИМ)

Возраст, лет (среднее ±С.О.)

59,4±10,7 (16,7% в возрасте s > 71 года)

Фракция выброса, % (среднее±С.О.)

52,6±10,6 (2,3% больных с ФВ <; 30%)

Холестерин ЛНП, мг/дл (среднее±С.О.)

137,3±39,1

Холестерин ЛВП, мг/дл (среднее±С.О.)

41,5±11,3

Триглицериды, мг/дл (среднее±С.О.)

162,6±81,7

Курильщики, %

42

Больные сахарным диабетом. %

14

Больные с артериальной гипертонией, %

36

Индекс массы тела s> 30 кг/м2, %

15




^ Сопутствующие назначения

На исходном этапе

В конце исследования

Антитромбоцитарные средства

92%

83%

Ингибиторы АПФ

47%

39%

Бета-блокаторы

44%

39%

Гиполипидемические средства

<5%

46%

*0ИМ - острый инфаркт миокарда



Рисунок 2. Клинические исходы в исследовании GISSI-Prevenzione, классифицированные по типу «матрешки». Все случаи достижения конечных точек подтверждались слепым методом Комиссией по валидизации клинических исходов. Смерть от ССЗ - смерть от любого сердечно-сосудистого заболевания; сердечная смерть - смерть от любого заболевания сердца; коронарная смерть - смерть от любого коронарного заболевания (ИБС). Источник: [8].

Всего в исследование было отобрано 11 324 больных, прошедших рандомизацию в 172 центрах по всей Италии, в связи с чем исследование GISSI-Prevenzione может считаться одним из крупнейших современных исследований по вторичной профилактике. Приблизительно 2800 больных были рандомизированно распределены на четыре группы терапии с назначением:

высокоочищенных омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в сутки, в составе которых содержится 84% ЭПК и ДГК;

витамин Е в виде альфа-токоферола в дозе З00 мг/сут;

высокоочищенные омега-3 ПНЖК + витамин Е;

контроль (повседневные лекарственные назначения, без применения изучаемых препаратов).

Изучаемые лекарственные препараты назначались открытым методом, конечные точки оценки эффективности были заранее определены Комитетом по Валидизации Конечных Точек. Эта процедура валидизации PROBE (Prospective Randomized Open with Blinded Endpoint adjudication) использовалась ранее в других крупных сердечно-сосудистых исследованиях (например, в исследовании НОТ - Hypertension Optimal Treatment [11]).

Исходные характеристики рандомизированных больных приводятся в таблице 1 (для более подробной информации по демографическим показателям см. [8]).

Примечательной чертой исследованной популяции является то, что она включала относительно мало пожилых лиц (17% в возрасте >70 лет) и больных с низкой фракцией выброса (14% с фракцией выброса <0,40) или признаками активной ишемии при нагрузочных пробах. Таким образом, данная популяция была представлена в основном постинфарктными больными с относительно низким риском осложнений, при этом 1-летняя смертность в контрольной группе составляла менее 3% [9].

Применение рекомендуемых профилактических препаратов на исходном этапе было в целом достаточно распространенным, особенно антитромбоцитарных средств (>80% на всем протяжении исследования). Частота применения гиполипидемических препаратов была изначально низкой (<5%), однако существенно повысилась в ходе исследования (>40% на момент завершения периода наблюдения), что было обусловлено публикациями результатов нескольких пилотных исследований по эффективности применения статинов.

Во всех группах терапии частота назначения статинов сопоставимо возросла, в связи с чем маловероятно, что данная тенденция могла повлиять на результаты исследования GISSI-Prevenzione. Приверженность к соблюдению назначенной диеты, которая изучалась путем почасового анализа приема продуктов питания по данным анкетирования больных, была высокой на протяжении всего исследования и имела тенденцию к улучшению по мере увеличения продолжительности наблюдения [8]. Состояние здоровья на момент окончания исследования регистрировалось для 99,9% участников, при этом объем данных составил более 38000 пациенто-лет на период наблюдения в среднем в течение 3,5 лет.
^ Конечные точки исследования GISSI-Prevenzione
В исследовании оценивались две первичные конечные точки [8]:

Кумулятивная частота смертности от всех причин, частота развития нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта.

Кумулятивная частота сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта.

Вторичные виды анализа эффективности включали отдельное изучение каждого показателя, входившего в состав этих двух первичных конечных точек. Определение фатальных конечных точек основывались на гнездовой классификации (по типу «матрешки») (рисунок 2). Случаи нефатального ИМ и нефатального инсульта устанавливались на основании предварительно утвержденных критериев.

Статистические сравнения включали проведение четырехстороннего анализа, при котором каждая группа больных из четырех сравнивалась со всеми остальными группами. Клинические исходы оценивались в соответствии с принципами анализа в зависимости от назначенного лечения.
^ Результаты исследования GISSI-Prevenzione
Выраженное влияние на первичные конечные точки наблюдалось только при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК. Витамин Е не оказывал существенного эффекта на любую из первичных конечных точек GTSST-Prevenzione, кроме того, не было установлено клинического синергизма при назначении комбинированной терапии. Неспособность в исследовании GISSI-Prevenzione продемонстрировать благоприятные эффекты витамина Е в дальнейшем отмечалась также и в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [12] и HPS (Heart Protection Study) [13].
^ Эффекты высокоочищенных омега-3 ПНЖК
В отличие от негативных результатов, полученных для витамина Е, высокоочищенные омега-3 ПНЖК достоверно снижали риск достижения первичной конечной точки в исследовании GISSI-Prevenzione. По сравнению с контролем, снижение риска для конечной точки в виде общей смертности + нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта составляла 15-16% (р=0,02), а снижение риска сердечно-сосудистой смерти + нефатального ИМ + нефатального мозгового инсульта - на 20-21% (р=0,006) [8-10].

Анализ смертности от отдельных причин выявил, что снижение риска достижения первичной конечной точки на фоне приема высокоочищенных омега-3 ПНЖК было в значительной степени обусловлено снижением частоты фатальных событий в связи с уменьшением риска внезапной смерти на 45% (р=0,0006) (рисунок 3) [8, 9].



Рисунок 3. Применение высокоочищенных омега-3 ПНЖК в исследовании GISSI-Prevenzione сопровождалось достоверным снижением риска достижения первичной конечной точки (светлые столбики) и снижением риска отдельных видов смертности (темные столбики). Витамин Е при монотерапии не оказывал значимого влияния на любую из первичных конечных точек. Величина эффекта комбинации витамина Е и высокоочищенных омега-3 ПНЖК достоверно не отличалась от эффектов омега-3 ПНЖК при монотерапии. Эффективность видов лечения в отношении снижения риска оценивались при помощи четырехстороннего анализа. Данные приведены из [9].

Ретроспективный анализ времени до наступления события, проводившийся слепым методом, позволил установить раннее проявление эффективности высокоочищенных омега-3 ПНЖК в виде снижения риска внезапной смерти, при этом выраженный (53%) и статистически достоверный (р=0,048) благоприятный эффект развивался уже через 4 месяца терапии (рисунок 4) [9].



Рисунок 4. Представлены доказательства достоверного снижения риска внезапной смерти при назначении омега-3 ПНЖК в исследовании GISSI-Prevenzione через 4 месяца от начала терапии. Значительный вклад в снижение общей смертности (р=0,037 через 3 месяца) был обусловлен снижением риска внезапной смерти; приводится из [9]. (Вычисления проводились с поправкой на лекарственное взаимодействие и влияние основных вмешивающихся факторов).

Снижение риска внезапной смерти через 3 месяца, несмотря на отсутствие статистической достоверности (р=0,058), приводило к снижению общей смертности более чем наполовину за этот период времени (снижение риска смертности от всех причин на 41%; р=0,037). На момент завершения периода наблюдения, снижение риска внезапной смерти оставалось статистически достоверным (р=0,0006) и составляло примерно 59% общего влияния на выживаемость при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК по сравнению с контролем.

Дополнительный анализ базы данных исследования GTSST-Prevenzione показал, что положительное влияние терапии омега-3 ПНЖК на выживаемость было более выраженным (однако не достигало порога статистической достоверности) у больных, которые наиболее тщательно следовали «средиземноморской» диете [14]. В практическом отношении это означает, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, коррекция диеты оказывает благоприятное действие, а дополнительное назначение высокоочищенных омега-3 ПНЖК способно в еще большей степени усилить это положительное влияние. Таким образом, высокоочищенные омега-3 ПНЖК представляют собой необходимый элемент любой полноценной профилактической стратегии, причем вне зависимости от особенностей питания [14].
^ Переносимость и безопасность лечения
Высокоочищенные омега-3 ПНЖК очень хорошо переносились больными, участвовавшими в исследовании GISSI-Prevenzione. Желудочно-кишечные расстройства и тошнота были единственными нежелательными явлениями, наблюдавшимися в ходе исследования, при этом частота прекращения лечения в связи с лекарственными побочными явлениями составляла всего 3,8% [8]. Количество случаев смерти вследствие несердечных причин было одинаковым в группе с назначением омега-3 ПНЖК и в контрольной группе. Эти данные позволяют утверждать об отсутствии какой-либо опасности в отношении влияния на другие системы, помимо сердечно-сосудистой, при длительном применении препарата высокоочищенных омега-3 ПНЖК.
^ Другие доказательства того, что омега-3 ПНЖК предотвращают внезапную смерть
Исследование GISSI-Prevenzione - крупнейшее из опубликованных клинических исследований, в котором была продемонстрирована эффективность применения высокоочищенных омега-3 ПНЖК у постинфарктных больных. Однако полученный основной результат подтверждается еще и результатами других клинических исследований. В частности, наблюдения в исследовании DART (Diet and Reinfarction)[15] послужили основанием для подтверждения влияния препарата на конечные точки, установленные в GISSI-Prevenzione.

Исследование DART - клиническое исследование, проведенное у 2033 больных без диабета в возрасте моложе 70 лет, которые находились в восстановительном периоде после перенесенного недавно инфаркта миокарда [15]. Через 2 года наблюдения у больных, которым рекомендовалось повысить потребление продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК, было зарегистрировано значительное положительное влияние на выживаемость.

Выраженность терапевтического эффекта, наблюдавшаяся в DART (снижение смертности от всех причин на 29%), была сопоставима с результатами GISSI-Prevenzione (снижение смертности от всех причин на 20%) и сочеталась с проявлением раннего влияния омега-3 ПНЖК в виде уменьшения внезапной смерти [15].

Благоприятное действие на выживаемость в исследовании DART не сопровождалось каким-либо отрицательным влиянием на риск нефатальных событий; данный клинический показатель также соответствовал результатам исследования GISSI-Prevenzione. Сообщения из обсервационных исследований также подтверждают заключение о том, что омега-3 ПНЖК предотвращают внезапную смерть [16-19].
^ Омега-3 ПНЖК и другие препараты для вторичной профилактики
Подробное сравнение степени положительного влияния на выживаемость омега-3 ПНЖК в исследовании GISSI-Prevenzione по сравнению с другими препаратами, используемыми для вторичной профилактики, находится вне рамок данной статьи (имеются публикации, представляющие отдельную оценку других препаратов [20-26]). Результаты сравнения препаратов были опубликованы недавно в докладе Рабочей Группы по внезапной сердечной смерти при Европейском Обществе Кардиологии (ESC) [6], которые без изменений приводятся в таблице 2 в точности как в оригинале публикации. И вскоре станут ясны причины, по которым мы придаем столь высокое значение этому сравнению.

Два аспекта этой таблицы заслуживают особого внимания. Во-первых, величина эффекта омега-3 ПНЖК на внезапную смерть (на основании исследования GISSI-Prevenzione) является наибольшей среди документально оцененных в клинических исследованиях профилактических препаратов. Кроме того, величина эффекта в виде снижения риска смертности от всех причин, наиболее сильная и определенная среди других клинических исходов (необязательно в каждом случае наиболее информативная), также находится в ряду наиболее высоких зарегистрированных показателей.

Следует принимать во внимание, что характер исследования GISSI-Prevenzione был таким, что данные благоприятные эффекты наблюдались в популяции больных с высокой приверженностью к соблюдению диетических рекомендаций, которым назначались современные эффективные препараты для вторичной профилактики.

В этой связи, можно с некоторой долей уверенности можно утверждать, что благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК являются дополняющими к уже проявляемому положительному влиянию на выживаемость, достигнутому на фоне приема традиционных препаратов, в сочетании с коррекцией образа жизни и диеты.

Другим моментом для обсуждения является название оригинальной таблицы и положения омега-3 ПНЖК в левой колонке. Такое название, как «препараты/вмешательства, не обладающие прямым действием на электрофизиологические показатели сердца», безусловно, неправильно определяет реальный статус омега-3 ПНЖК в дозах, назначавшихся в исследовании GISSI-Prevenzione, что будет обсуждаться далее в этой статье.

Классификация омега-3 ПНЖК в дозах, назначавшихся в GISSI-Prevenzione, как «гиполипидемических средств» в корне неверна. Авторы исследования GISSI-Prevenzione уверенно опровергают свойственные данной классификации заключения, о том, что благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК на клинические исходы опосредованы влиянием на уровни липидов крови [27]; в публикации, описывающей первичные результаты исследования, было документально подтверждено отсутствие существенного влияния на какие-либо фракции липопротеинов, которое могло бы объяснить положительные сдвиги, наблюдавшиеся в отношении прогноза заболевания, и несовместимые с результатами исследований истинных гиполипидемических препаратов [24, 26, 28, 29]. В частности, в исследовании GISSI-Prevenzione не наблюдался эффект более высоких доз омега-3 ПНЖК (4 г/сут) в виде снижения уровней триглицеридов.

Таблица 2. Влияние препаратов/вмешательств, не обладающих прямым действием на злектрофизиологические показатели сердца, на общую смертность и внезапную сердечную смерть у больных, перенесших инфаркт миокарда, как при наличии, так и при отсутствии дисфункции левого желудочка [6] см. обсуждения в тексте.

^ Категория препаратов

Число больных

Относительный риск смерти от любых причин (95% ДИ)

^ Относительный риск внезапной сердечной смерти (95% ДИ)

Ингибиторы АПФ во время ОИМ после ОИМ

100,963
15,104

0,94 (0,80-0,98)
0,83(0,71-0,97)

0,80 (0,70-0,92)
0,71 (0,54-0,95)

Блокаторы альдостероновых рецепторов

1,663

0,70 (0,60-0,82)

0,71 (0,54-0,95)

Гиполипидемические средства статины n-3 полиненасыщенные жирные кислоты

30,817
11,324

0,71 (0,64-0,80)
0,70 (0,56-0,86)#

0,55 (0.40-0,74)

Нитраты раннее назначение при ОИМ

81,908

0,94 (0.90-0,98)

н.п.

Магний раннее назначение при ОИМ

61,860

1,02(0,96-1,08)

н.п.

Тромболитики при ОИМ

58,600

0,82 (0,77-0,87)

н.п.

Аспирин после ОИМ

17,187

0,75(0,71-0,79)

н.п.

Абциксимаб*

2,399

0,43(0,19-0,97)

н.п.

Пероральные антикоагулянты**

10,056

0,78 (0,69-0,87)

н.п.

Гепарин***

5,130

0,90 (0,62-0,90)

н.п.

ЧТКА****

2,606

0,66 (0,46-0,94)

н.п.

* после коронарного стентирования; ** достоверное снижение смертности при интенсивном лечении пероральными антикоагулянтами определено как 2,8>INR>4,8; *** общие данные (высокие и низкие дозы) при отсутствии назначения аспирина; **** ЧТКА (чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика) по сравнению с терапией тромболитиками; # Случай смерти от всех причин регистрировался как один или более комбинированных показателей, входящих в первичную конечную точку исследования, н.п. - данные не представлены.

В Докладе рабочей группы ESC [6] приводится отдельная таблица, в которой представлены все установленные эффекты препаратов, которые считаются обладающими прямым действием на электрофизиологические показатели сердца, а также на риск внезапной смерти. Бета-блокаторы были единственным классом, в отношении которого показано наличие благоприятного влияния на риск внезапной смерти.

Только у больных с подтвержденной сердечной недостаточностью, т. е. в группе, в основном отсутствовавшей в исследовании GISSI-Prevenzione, наблюдалась такая же величина эффекта в виде снижения риска внезапной смерти на фоне терапии бета-блокаторами, которая благоприятно сравнивалась с эффектом, достигнутым в GISSI-Prevenzione: в менее избирательных популяциях больных благоприятное влияние бета-блокаторов составляло всего половину того влияния, которое отмечалось при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК.

Эти поразительные результаты сравнения подчеркивают важное значение потенциального влияния высокоочищенных омега-3 ПНЖК в постинфарктном периоде. Более того, в дополнение к этому повторно утверждается, что все остальные классы электрофизиологически активных препаратов, рассмотренные Рабочей группой ESC, либо не оказывали влияния на риск внезапной смерти, либо существенно повышали риск внезапной смерти.

В этой связи, становится очевидным, что терапия омега-3 ПНЖК успешно направлена на устранение столь значимого осложнения в постинфарктом периоде, который при использовании других подходов демонстрирует резистентность к терапевтическим вмешательствам.
^ Каким образом омега-3 ПНЖК сохраняют жизни больных, перенесших инфаркт миокарда?
Современные представления о механизме действия омега-3 ПНЖК, приводящем к предотвращению внезапной смерти, хорошо отражены в сообщении: «... ДГК или ЭПК ... местно защищают клетки сердца от участия в образовании и распространении желудочковой тахикардии, которая может приводить к остановке сердца и внезапной смерти. Этот защитный эффект ... зависит от уникальной способности данного класса n-З жирных кислот [омега-3 ПНЖК] вызывать стабилизацию электрической активности всех сократительных клеток сердца...» [30]. Вкратце, эти препараты действуют на уровне кардиомиоцитов и уменьшают их склонность к развитию аритмии.

Имеются многочисленные доказательства того, что омега-3 ПНЖК проявляют множественные эффекты, потенциально значимые для вторичной профилактики, включая конкурентное ингибирование синтеза тромбоксана А2 и лейкотриена В4 [31], нарушение агрегации тромбоцитов [32] и тромбообразования [33-35], ингибирование или прерывание местного воспалительного процесса, вносящего вклад в разрыв бляшки, а также влияние на экспрессию молекул эндотелиальной адгезии и хемотаксиса лейкоцитов [36].

Тем не менее, фармакология омега-3 ПНЖК характеризуется зависимостью эффекта от дозы, и описанные выше действия были в действительности продемонстрированы только при назначении доз, в несколько раз более высоких, чем 1 г в сутки, как назначалось в исследовании GISSI-Prevenzione. Даже в этом случае шкала указанных эффектов в некоторых ситуациях особенно благоприятно сопоставима с другими препаратами для вторичной профилактики.

Таким образом, никакие из этих эффектов не могут служить правдоподобным объяснением благоприятного влияния омега-3 ПНЖК на выживаемость, установленного в исследовании GISSI-Prevenzione. Аналогично, не было получено доказательств того, что высокоочищенные омега-3 ПНЖК существенно подавляют миокардиальный фиброз или дилатацию левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, и, соответственно, нет причин связывать наблюдавшиеся в GISSI-Prevenzione эффекты с этими механизмам.

Следует также отметить, что для ингибиторов АПФ и бета-блокаторов было документально установлено благоприятное влияние на процессы ремоделирования миокарда, в связи с чем отсутствуют какие-либо основания полагать, что омега-3 ПНЖК при назначении в дозе 1 г в сутки способны усилить данные эффекты до какой-либо степени, имеющей клиническое значение.

В отличие от этого, при назначении омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сут наблюдаются антиаритмические эффекты препарата. Такие эффекты, противодействующие негативным последствиям ишемии или фиброза, могут служить наиболее правдоподобным объяснением снижения склонности к развитию аритмий после инфаркта миокарда, что в результате приводит к снижению риска внезапной смерти.

Данный механизм согласуется с результатами других доклинических наблюдений и данными о клинических исходах в исследовании GISSI-Prevenzione и позволяет четко определить уникальное местоположение высокоочищенных омега-3 ПНЖК в спектре препаратов для профилактической терапии (рисунок 5).



Рисунок 5. Высокоочищенные омега-3 ПНЖК занимают особую нишу среди других препаратов для вторичной профилактики у постинфарктных больных. Они являются единственными препаратами, напрямую влияющими на электрическую нестабильность миокарда.

Всесторонние исчерпывающие исследования электрофизиологических эффектов омега-3 ПНЖК подтверждают заключение о том, что данные вещества действительно обладают антиаритмическими свойствами [37-53]. Интересные обзоры исследований в этой области были опубликованы Leaf и Kang [49-51]. Наиболее значимые результаты этих исследований могут быть представлены таким образом, что антиаритмогенное действие высокоочищенных омега-3 ПНЖК:

свойственно исключительно формам свободных кислот;

не связано и не сопровождается ограничением размеров инфаркта, по данным доклинических исследований;

обусловлено молекулярно-специфическим подавлением трасмембранных ионных каналов; для других жирных кислот аналогичные эффекты не были установлены. Наиболее убедительные доказательства такого ингибирующего эффекта были получены в отношении натриевых каналов [46]; тем не менее, калиевые [52] и кальциевые каналы [43] также могут служить мишенями для действия омега-3 ПНЖК.

Первичный эффект омега-3 ПНЖК на трансмембранные каналы заключается в удлинении неактивной стадии. При воздействии омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах повышаются пороговые уровни деполяризации. Leaf и сотр. [46,51] предположили, что этот эффект связан с размещением молекул омега-3 ПНЖК на значимых участках, непосредственно примыкающих к ионным каналам.

Вероятно, что более распространенное изменение структуры фосфолипидов в клеточных мембранах следует исключить на основании результатов экспериментов in vitro, показавших, что для достижения электрической стабилизации в сарколемме требуется поддержание только низкомолярного (<0,01) соотношения омега-3 ПНЖК к фосфолипидам [53]. Однако в этом случае нельзя полностью исключить предположения о том, что микроокружение ионных каналов изменяется при включении омега-3 ПНЖК в мембраны, однако такой механизм действия вряд ли будет несовместным с гипотезой Leaf и сотр.
^ Дальнейшие направления исследований
Можно предположить, что одной из центральных задач в дальнейших исследованиях с выявлением и оценкой механизмов благоприятных клинических исходов в исследовании GISSI-Prevenzione будет изучение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Подробное обсуждение влияния данных веществ на ВСР остается за пределами данного обзора, однако имеется опасность слишком упрощенного подхода к решению этой достаточно сложной проблемы. Необходимо определить некоторые аспекты ВСР, значимые для объяснения положительных результатов, полученных в исследовании GISSI-Prevenzione.

Вариабельность сердечного ритма характеризует регулярность и колебания интервала на ЭКГ, соответствующего нормальным сердечным сокращениям и может быть определена количественно, а также выражена в соответствии с общепринятыми критериями оценки [54].

Низкая или сниженная ВСР сочетается с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском внезапной смерти [55-58].

Некоторые терапевтические вмешательства, приводящие к улучшению прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда, также сопровождаются повышением ВСР [56], в частно