Реферат: Патогенетические компоненты лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью


Патогенетические компоненты лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

Скрягина Е.М.,


ГУ «НИИ пульмонологии и фтизиатрии» МЗ РБ

Введение

Спектр иммунологических эффектов интерлейкина 2 (ИЛ-2) достаточно широк. Прямые эффекты обусловлены взаимодействием цитокина с рецепторами, которые экспрессируются на клетках после их предварительной антигенной стимуляции. Основные клетки, взаимодействующие с ИЛ-2 – это Т- и В-лимфоциты, моноциты/макрофаги и NK-клетки. Основная функция ИЛ-2 – это стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток, участвующих в развитии иммунного ответа на определенный антиген [1]. ИЛ-2 относится к факторам роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, он регулирует координированное функционирование различных факторов и механизмов врожденного и приобретенного иммунитета [2]. ИЛ-2 может самостоятельно без предварительной антигенной стимуляции активировать Т-лимфоциты и NK-клетки с поверхностными рецепторами к ИЛ-2, однако большинство эффектов этого цитокина проявляется после действия на предварительно активированные антигеном клетки. Действие на Т-лимфоциты заключается в индукции пролиферации. ИЛ-2 является фактором пролиферации всех Т-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает экспрессию гена α-цепи своего рецептора. ИЛ-2 избирательно активирует дифференцировку Th1-субпопуляции CD4+ клеток и служит фактором дифференциации для CD8+ клеток. ИЛ-2 препятствует развитию иммунологической толерантности к антигенам и действует как один из ростовых факторов на предварительно активированные В-лимфоциты и усиливает синтез иммуноглобулинов М, G и A. Непосредственное действие ИЛ-2 на антигенпрезентирующие клетки сопровождается активацией мононуклеарных фагоцитов и оптимизацией процессов переработки и презентации антигена. ИЛ-2 способствует дифференцировке NK-клеток в лимфокинактивированные киллеры (LAK-клетки), характеризующиеся широким спектром действия и высокой цитолитической активностью. ИЛ-2 также актизивирует опухольинфильтрирующие клетки (TIL-клетки) [3]. ИЛ-2, ключевой цитокин в регуляции и экспансии Т-клеток, играет ведущую роль в регуляции ответа макроорганизма на инфекцию, вызванную микобактериями туберкулеза. В экспериментах было показано, что ИЛ-2 ограничивает репликацию различных микобактерий (Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, bacillus Calmette-Guerin) за счет активации макрофагов либо опосредовано через интерферон-зависимый механизм, либо прямо через развитие цитотоксических Т-лимфоцитов, непосредственно распознающих микобактериальные антигены [4-6].

У больных туберкулезом часто наблюдается дефицит индуцированной ИЛ-2 клеточной пролиферации и уменьшение количества ИЛ-2 рецепторов [7]. Ранние клинические испытания ИЛ-2 у больных лепрой, лейшманиозом, туберкулезом и другими инфекциями, вызываемыми внутриклеточными патогенами продемонстрировали клиническую эффективность этого цитокина [8-15]. Пилотные исследования, проведенные в Народной Республике Бангладеш и странах Южной Африки, продемонстрировали эффективность в купировании бактериовыделения у больных как с вновь выявленным туберкулезом с сохраненной чувствительностью к ПТП, так и у больных хроническим туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [14]. В последующем в клинических исследованиях была показана высокая эффективность комплексной терапии прогрессирующего инфильтративного и фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с включением в схемы лечения рекомбинантного ИЛ-2. Использование данного фактора позволило сократить сроки и повысить эффективность лечения. Применение ИЛ-2 в предоперационной подготовке у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких позволяло уменьшить частоту специфических послеоперационных осложнений [16].

Одним из существенных факторов, влияющих на развитие туберкулезного воспаления и последующую тканевую регенерацию является снижение капиллярного кровотока и нарушение микроциркуляции в зоне поражения. Это, в свою очередь, ухудшает эффективность лечения из-за снижения концентрации химиопрепаратов в зоне поражения. В настоящее время при лечении деструктивного туберкулеза легких широко применяются физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермия, воздействие магнитным полем дециметрового диапазона. Применение этих факторов в комплексе с химиотерапией способствует усилению лимфо- и кровообращения в легочной ткани, улучшает реологические свойства крови, вентиляционную и дренажную функцию бронхов. Особое внимание следует обратить на методы воздействия, основанные на использовании электромагнитного излучения (ЭМИ) крайне высокой частоты (КВЧ) с длиной волны миллиметрового диапазона. Применение миллиметроволновой терапии (ММ-терапии) у больных деструктивными формами туберкулеза приводило к улучшению регионарного капиллярного кровотока в области поражения легочной ткани, более того, отмечались нормализация количества лимфоцитарных субпопуляций и улучшение функции фагоцитирующих клеток [17]. Очевидным преимуществом ММ-терапии является отсутствие побочных эффектов при ее применении. В связи с вышеуказанным, определенный исследовательский интерес представляет возможность сочетанного применения ИЛ-2 и ММ-терапии на фоне химиотерапии туберкулеза легких с МЛУ.

Акридонуксусная кислота является низкомолекулярным индуктором интерферона, и это определяет широкий спектр его биологической активности: антимикробной, иммуномодулирующей. Основными клетками, продуцирующими интерферон после введения акридонуксусной кислоты в организм, являются макрофаги, Т - и В-лимфоциты. В зависимости от вида инфекционного агента имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активизирует гемопоэз, преимущественно гранулоцитопоэз. Акридонуксусная кислота активизирует Т-лимфоциты и NK-клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-лимфоцитов. Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии различных бактериальных и вирусных инфекций: грипп [18], герпетическая инфекция [19], вирусный гепатит В [20], вирусный гепатит С [21]. Эффективное применение акридонуксусной кислоты описано и при туберкулезе [22]. Применение препарата акридонуксусной кислоты как компонента патогенетической терапии в комплексном лечении туберкулеза с МЛУ до сих пор не осуществлялось.

^ Цель исследования

Проведение сравнительного анализа различных методов патогенетической терапии туберкулеза с МЛУ.

Материалы и методы

В исследование патогенетических компонентов лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью вошло 53 больных туберкулезом с МЛУ. Больные были разделены на три группы. Первой группе больных (n=19) индивидуализированное лечение МЛУ туберкулеза с использованием не менее 4 ПТП, к которым была сохранена чувствительность микобактерий, было дополнено внутривенной пятичасовой инфузией 1-2 млн МЕ ИЛ-2 - 5 раз с перерывами 1 – 4 суток между инфузиями. Больным второй группы на фоне индивидуализированного лечения МЛУ туберкулеза с использованием не менее 4 ПТП, к которым была сохранена чувствительность микобактерий, было проведено дополнительное лечение, включающее двукратную внутривенную пятичасовую инфузию 1-2 млн. МЕ ИЛ-2 с интервалом 72 часа. До и после инфузии ИЛ-2 больной получал десятидневный курс ММ-терапии с частотой волны 42,194 ГГц (длина волны 7,1 мм) и плотностью потока энергии до 10 мВт/см2 в режиме непрерывных генераций в течение 40 минут на область верхней трети грудины с помощью аппаратов «Явь-1» или «Прамень», цикл повторялся дважды. В ходе исследования больные третьей группы получали препарат акридонуксусной кислоты по 0,25г. внутримышечно 1 раз в сутки на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23,26,29 сутки при проведении основного курса полихимиотерапии. Обобщенные данные больных, вошедших в исследование, представлены в таблице.

^ Таблица 1

Характеристика больных туберкулезом с МЛУ, получавших дополнительное патогенетическое лечение




1-я группа

2-я группа

3-я группа

контроль

Пол, (м/ж)

15/4 (79/21%)

26/8 (76/24%)

14/4 (78/22%)

52/18(74/26)

Возраст, медиана (макс. – мин.)*

36 (20 – 52)

34 (19 – 49)

37 (20 – 59)

33 (21 − 63)

Резистентность микобактерий к:

HR±(S)

HR±(S)+препарат(ы) 1-го ряда

HR±(S)±препарат(ы) 1-го ряда + препарат(ы) 2-го ряда



2(11%)

11(58%)


6(31%)




5(15%)

17(50%)


12(35%)



2(11%)

12(67%)


4(22%)



10(14%)

35(50%)


25(36%)

Распространенность и характер поражения

В пределах одной доли

В пределах одного легкого

Двухсторонний процесс

Инфильтрация

Каверны

Вовлечение плевры



2(11%)

5(26%)

12(63%)

19(100%)

12(63%)

3(16%)



5(15%)

11(32%)

18(53%)

34(100%)

23(68%)

6(18%)



3(17%)

4(22%)

11(61%)

18(100%)

13(72%)

4(22%)



11(16%)

22(31%)

37(53%)

70(100%)

40(57%)

10(14%)

Длительность химиотерапии,

медиана (макс. – мин.)*

14(6 – 26)

16 (7 – 34)

18 (8 – 28)

30(10 − 30)

p>0,05 при сравнении групп между собой (использован критерий χ2 или

* – U-тест Манна-Уитни).

В процессе лечения больным проводилось мониторирование, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение субпопуляций лимфоцитов, определение иммуноглобулинов периферической крови, микроскопическое и культуральное исследование мокроты, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Сравнение между группами, а также соответствующих показателей, полученных в разные сроки в пределах одной группы, было проведено через 3 и 6 месяцев лечения.


Результаты

Основные показатели периферической крови больных, получающих патогенетическую терапию зарегистрированные через 3 и 6 месяцев лечения указаны в таблице.

Таблица 2

Показатели периферической крови больных МЛУ туберкулезом в процессе лечения с использованием дополнительных патогенетических компонентов




1 группа

(n=19)

2 группа

(n=34)

3 группа

(n=18)

Контроль

(n=70)

Лимфоциты (/мм3)

Через 3 мес.

Через 6 мес.


1520(1080;2004)

2026(1236;2399)* к

1956(1256;2103)*


1350(1142;1848)

2043(1442;2464)*к

2348(1834;2601)*к


1635(1193;1998)

1943(1193;2298)*

2072(1472;2244)*


1644(1185;2005)

1851(1591;2108)*

2001(1602;2284)*

CD4 (/мм3)

Через 3 мес.

Через 6 мес.

718(687;841)

856(734;988)*

916(746;1052)*

716(698;835)

857(747;1003)*

986(899;1067)* к

732(645;867)

866(714;988)*

921(706;1024)*

724(682;915)

831(754;921)*

860(804;952)*

CD8 (/мм3)

Через 3 мес.

Через 6 мес.

314(246;470)

402(361;476)

408(322;488)*

361(301;422)

443(416;592)*

468(409;608)* к

325(271;456)

397(314;464)

399(333;509)*

345(296;423)

398(361;445)

421(343;501)*

CD19 (/мм3)

Через 3 мес.

Через 6 мес.

288(201;365)

430(301;477)*

402(334;441)*

299(189;361)

443(332;515)*к

436(366;487)* к

308(198;344)

425(316;459)*

390(321;432)*

277(190;345)

380(287;438)*

361(275;443)*

IgA г/л

Через 3 мес.

Через 6 мес.

1,54(1,18;1,89)

1,46(1,19;1.91)

1,54(1,11;1,96)

1,60(1,23;1,98)

1,58(1,22;1,90)

1,53(1,18;1,92)

1,62(1,30;1,97)

1,57(1,18;1,97)

1,56(1,12;1,91)

1,53(1,24;1,87)

1,56(1,21;1,89)

1,57(1,19;1,93)

IgM г/л

Через 3 мес.

Через 6 мес.

0,81(0,54;1,08)

0,78(0,52;1,12)

0,86(0,49;1,10)

0,88(0,42;1,06)

0,84(0,39;1,13)

0,87(0,44;1,11)

0,93(0,39;1,17)

0,91(0,40;1,23)

0,85(0,42;1,12)

0,91(0,61;1,12)

0,81(0,54;1,14)

0,87(0,45;1,07)

IgG г/л

Через 3 мес.

Через 6 мес.

12,2(9,5;12,8)

12,4(9,3;12,6)

12,6(9,2;13,2)

12,4(9,2;14,1)

13,1(9,1;14,2)

13,0(8,9; 13,6)

12,6(8,7;14,4)

12,4(8,5;14,3)

12,7(9,3;14,1)

12,2(10,1;13,25)

12.2(9,1;14,6)

12,4(9,1;14,2)

Нейтрофилы /мм3

Через 3 мес.

Через 6 мес.


3,88(2,17;5,16)

4,56(3,28;5,42)

4,08(3,43;5,26)


3,34(2,16;5,95)

4,45(2,15;5,26)

4,50(3,18;5,38)


4,08(2,39;4,98)

4,23(2,16;5,28)

3,99(2,27;5,06)


4,34(3,45;5,16)

4,21(2,36;5,22)

3,61(2,19;4,48)

МФН /мм3

Через 3 мес.

Через 6 мес.

801(421;1012)

351(168;432)*

299(164;355)*

823(315;1090)

272(157;361)*к

223(142;408)*к

754(399;1009)

344(178;453)*

302(150;388)*

705(375;1120)

406(305;5,12)*

356(172;457)*

NK-клетки /мм3

Через 3 мес.

Через 6 мес.

286(171;392)

278(153;401)

275(132;399)

248(142;359)

268(189;396)

264(144;403)

280(199;381)

256(142;359)

261(121;407)

284(132;398)

243(167;388)

254(178;408)

Данные представлены как медиана (интерквартильный размах)

статистически значимое различие (р<0,05) при сравнении в пределах группы:

* - с начальным показателем; ** - с показателем после 3-х месяцев лечения.

1, 2, 3, к - статистически значимое различие (р<0,05) при сравнении с соответствующим показателем указанной группы или контроля.

Как видно из представленной таблицы, во всех группах больных наблюдается примерно одинаковая динамика показателей специфического иммунитета в процессе лечения: достоверно увеличивается общее количество лимфоцитов и основных лимфоцитарных субпопуляций периферической крови. Однако во 2–ой группе больных, получавших дополнительное комбинированное лечение ИЛ-2 + ММ-терапию, к 6 месяцам лечения увеличение количества лимфоцитов и их основных субфракций в периферической крови наиболее значительно и достоверно отличается от этих же показателей в контрольной группе, т.е. группе, не получающей дополнительную патогенетическую терапию. В процессе лечения больных количество молодых форм нейтрофилов периферической крови имеет также однонаправленную тенденцию. Однако, только во второй группе больных, получающих дополнительное комбинированное лечение ИЛ-2 + ММ-терапию, к 6 месяцам наблюдаются наиболее низкие значения этого показателя, достоверно более низкие по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, только группа больных, получивших в качестве дополнительного патогенетического компонента лечения ИЛ-2 + ММ-терапию, характеризуется более выраженной динамичностью нормализации иммунологических показателей периферической крови по сравнению с больными контрольной группы, которые не получали никаких патогенетических средств воздействия дополнительно к используемой химиотерапии.

^ Таблица 3

Результаты лечения больных МЛУ туберкулеза с использованием дополнительных патогенетических компонентов




1 группа

n=19

р (1;2)

2 группа

n=34

p

(2;3)

3 группа

n=18


р(3;1)

Контроль

n=70

Конверсия

мокроты






















Микроскопически

Через 3 месяца

Через 6 месяцев


11 (58%)

13 (68%)


0,177

0,272


27 (79%)

29 (88%)*


0,277

0,227


11(61%)

12(67%)


0,892

0,812


36(51%)

42(60%)

В культуре

Через 3 месяца

Через 6 месяцев


9 (47%)

12 (63%)


0,169

0,071


24 (71%)

30 (88%)*


0,244

0,132


9(50%)

12(67%)


0,866

0,892


35(50%)

38(54%)

Рентген.

динамика






















Уменьшение

инфильтрации

Через 3 месяца

Через 6 месяцев



7 (37%)

13 (68%)



0,401

0,024



18 (53%)*

29(85%)*



0,291

0,105



6(33%)

11(61%)



0,904

0,904



20(29%)

36(51%)

Уменьшение/закрытие полостей

Через 3 месяца


Через 6 месяцев



3/12 (25%)

6/12 (50%)



0,736


0,102



6/23

(26%)

19/23 (83%)*



0,841


0,143



3/13

(23%)

7/13

(54%)



0,722


0,832



6/40

(15%)

14/40

(35%)

* - статистически значимое различие (р<0,05) с контрольной группой (для сравнения использован критерий χ2).

Данные микробиологического исследования мокроты и рентгенологические данные, полученные после 3 и 6 месяцев комплексного лечения обеих групп больных туберкулезом с МЛУ, представлены в табл. 3. Как видно из таблицы 3, через 6 месяцев различия в показателях конверсии мокроты были статистически значимыми. Показатели микроскопической и культуральной конверсии мокроты были лучшими в группе больных, получавших дополнительное комбинированное лечение ИЛ-2 + ММ-терапию, по этим показателям в этой группе к 6-ти месяцам лечения отмечалось статистически значимое различие с контрольной группой больных, получающих только химиотерапию. По показателям рентгенологической динамики эта группа больных была также лучшей, достоверное уменьшение инфильтрации в легких в этой группе больных по сравнению с контрольной группой отмечалось уже после трех месяцев лечения. К шести месяцам лечения статистически значимые уменьшения инфильтрации легких отмечались как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с группой больных, получающих в качестве дополнительного патогенетического компонента один ИЛ-2. По показателю уменьшения и закрытия полостей наилучшая динамика отмечалась также во 2-ой группе больных, где к 6-ти месяцам лечения было получено статистически значимое различие с контрольной группой. Таким образом, применение ИЛ-2 совместно с ММ-терапией в качестве дополнительного патогенетического компонента лечения туберкулеза с МЛУ характеризуется лучшей динамикой показателей конверсии мокроты и ускоренной положительной рентгенологической динамикой.

Обсуждение

В качестве кандидатов на средства патогенетического лечения при лекарственно чувствительном туберкулезе и при туберкулезе с МЛУ до сих пор рассматривались агенты, обладающие способностью воздействовать на защитные механизмы макроорганизма, в большинстве случаев способностью модулировать иммунный ответ на микобактерии туберкулеза. Как уже указывалось ранее, основной функцией ИЛ-2, с точки зрения его влияния на иммунную систему, является стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток, участвующих в развитии иммунного ответа на определенный антиген. Препарат акридонуксусной кислоты индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует гемопоэз, преимущественно гранулоцитопоэз. Акридонуксусная кислота активизирует Т-лимфоциты и NK-клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-лимфоцитов. Однако, почему сочетание ИЛ-2 с фактором физического воздействия ММ-терапией имеет доказанный более выраженный клинический эффект? Ответить на этот вопрос возможно, если рассмотреть некоторые другие эффекты ИЛ-2, прямо не связанные с воздействием на иммунитет. ИЛ-2 обладает выраженным мобилизационным эффектом [23]. Мобилизационный эффект его состоит не только в мобилизации конечных зрелых клеток крови из основного клеточного депо, костного мозга, хотя и это является немаловажным, но и в мобилизации незрелых клеток, обладающих свойствами стволовых, т.е. способных к самоподдержанию клеточного пула и к дифференцировке в направлении конечных клеток различных тканей. Мобилизируемые стволовые клетки могут вселяться в поврежденные органы, своей пролиферацией и дифференцировкой обеспечивая регенерацию поврежденных тканей. В настоящее время факт тканевой пластики циркулирующими стволовыми клетками поврежденных легких доказан в ряде работ. Так, тканевым пластическим эффектом в отношении легочной ткани обладает гематопоэтическая стволовая клетка. [24, 25]. В последнее время наибольший исследовательский и практический интерес прикован к так называемым мезенхимальным стволовым клеткам, мобилизующимся вместе с гематопоэтическими. Доказана их плюрипотентность [26-27], в том числе и в отношении клеток легочной ткани, эти клетки способны дифференцироваться в клетки альвеолярного эпителия [28-29]. Трансплантация аутологичных мезенхимальных стволовых клеток оказывала выраженный положительный эффект в терапии и профилактике острого респираторного дисстресс-синдрома [30,31]. Плюрипотентность мезенхимальных стволовых клеток распространяется также и на иммунные клетки, их способность модулировать иммунный ответ доказана в ряде недавних исследований [32-37].

Итак, ИЛ-2 мобилизует стволовые клетки, способные предоставлять клеточный материал для регенерации поврежденной легочной ткани и развивающегося иммунного ответа. Эти клетки циркулируют в периферической крови, следующим важным этапом описываемого процесса является так называемое заселение или хоуминг стволовых клеток. Они должны вселиться именно туда, где в них есть потребность. Хоуминг − это сложный процесс со своей специфической регуляцией, включающей кадхерины, интегрины, сигнальные молекулы, степень оксигенации ткани, но важно, что процессы хоуминга разворачиваются вблизи сосудов тканей, требующих регенерации [38]. Вероятно, именно поэтому важно, чтобы мобилизационный эффект ИЛ-2 был дополнен средством, усиливающим капиллярный кровоток и улучшающим микроциркуляцию в зоне поражения, каким является ММ-терапия. Физическое средство воздействия, ММ-терапия, позволяет управлять хоумигом мобилизованных стволовых клеток, усиливая и направляя его в поврежденное туберкулезным процессом легкое. Особенное значение ММ-терапия приобретает при туберкулезе с МЛУ, который характеризуется тенденцией к хронизации процесса, выраженностью фиброза и, соответственно, резким снижением кровотока и микроциркуляции в зоне поражения.

Таким образом, состояние больных туберкулезом с МЛУ, получивших в качестве патогенетического лечения ИЛ-2 и ММ-терапию, характеризовалось более выраженной динамикой нормализации иммунологических показателей как по сравнению с больными, получавшими другие виды патогенетической терапии (ИЛ-2, акридонуксусная кислота), так и по сравнению с больными контрольной группы, не получавшими никакого патогенетического лечения дополнительно к используемой химиотерапии. По показателям конверсии мокроты к 6-ти месяцам лечения у больных туберкулезом с МЛУ, получавших комбинированное лечение, отмечалось статистически значимое различие с больными, получавшими только химиотерапию. У больных, получающих другие виды патогенетического лечения (ИЛ-2, акридонуксусную кислоту), таких различий не наблюдалось. Достоверное уменьшение инфильтрации в легких у больных туберкулезом с МЛУ, получающих комбинированное лечение ИЛ-2 и ММ-терапию по сравнению с контрольной группой отмечалось уже после трех месяцев лечения. К шести месяцам лечения статистически значимые уменьшения инфильтрации легких отмечались как по сравнению с контрольной группой, так и с группой больных, получавших в качестве дополнительного патогенетического компонента один ИЛ-2. По показателю уменьшения и закрытия полостей лучшая динамика отмечалась также в этой же группе больных, где к 6-ти месяцам лечения было получено статистически значимое различие с контрольной группой. У больных, получавших другие виды патогенетического лечения (ИЛ-2, акридонуксусная кислота), таких различий к 6-ти месяцам лечения не наблюдалось.

Исходя из вышеизложенного, после лабораторного установления факта множественной лекарственной устойчивости наряду с противотуберкулезными препаратами больным с МЛУ целесообразно назначение ИЛ-2, ММ-терапии и препарата акридонуксусной кислоты.

Примечание: автор статьи обладает патентом на способ комплексного лечения мультирезистентных форм туберкулеза легких (№9692, заявка А №20050059, зарегистрирована в Государственном реестре изобретений: 2007.05.21, дата начала действия: 2005.01.19), который включает: базовую полихимиотерапию противотуберкулезными препаратами и внутривенное капельное введение интерлейкина-2, отличающийся тем, что интерлейкин-2 вводят дважды с интервалом в 72 часа, при этом дополнительно до и после введения интерлейкина-2 проводят 10–ти дневный курс миллиметровой терапии на область проекции вилочковой железы с частотой воздействия 42,194 ГГц, длинной волны 7,1 мм, плотностью потока энергии до 10 мВт/см2 в режиме непрерывных генераций с длительностью процедуры 40 минут.


Литература

Ройт А. Бростофф Дж. Мейл Д. Иммунология. М., 2000. 582 с.

Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 1999. 608 с.

Sedlacek H.H. Moroy I. Immune reactions: 15 – 21/ Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.

Bermudez LE, Young LS. Tumor necrosis factor, alone or in combination with IL-2, but not IFN-gamma, is associated with macrophage killing of Mycobacterium avium complex. J Immunol 1988;140:3006-3013.

Bermudez LE, Stevens P, Kolonoski P, Wu M, Young LS. Treatment of experimental disseminated Mycobacterium avium complex infection in mice with recombinant IL-2 and tumor necrosis factor. J Immunol 1989;143:2996-3000.

Jeevan A, Asherson GL. Recombinant interleukin-2 limits the replication of Mycobacterium lepraemurium and Mycobacterium bovis BCG in mice. Lymphokine Res 1988:7:129-140.

Toossi Z, Kleinhenz ME, Ellner JJ. Defective interleukin 2 production and responsiveness in human pulmonary tuberculosis. J Exp Med 1986; 163:1162-1172.

Akuffo H, Kaplan G, Kiessling R, Teklemariam S, Dietz M, McElrath J, Cohn ZA. Administration of recombinant interleukin-2 reduces the local parasite load of patients with disseminated cutaneous leishmaniasis. J Infect Dis 1990;161:775-780.

Converse P, Ottenhoff TH, Work Teklemariam S, Hancock GE, Dietz M, Becx-Bleumink M, Wondimu A, Kiessling R, Cohn ZA, Kaplan G. Intradermal recombinant interleukin 2 enhances peripheral blood T-cell responses to mitogen and antigens in patients with lepromatous leprosy. Scand J Immunol 1990;32:83-91.

Hancock GE, Molloy A, Ab BK, Kiessling R, Becx-Bluemink M, Cohn ZA, Kaplan G. In vivo administration of low-dose human interleukin-2 induces lymphokine-activated killer cells for enhanced cytolysis in vitro. Cell Immunol 1991;132:277-284.

Hancock GE, Cohn ZA, Kaplan G. The generation of antigen-specific, major histocompatibility complex-restricted cytotoxic T lymphocytes of the CD4+ phenotype: enhancement by the cutaneous administration of interleukin 2. J Exp Med 1989:169:909-919.

Kaplan G, Kiessling R, Teklemariam S, Hancock G, Sheftel G, Job CK, Converse P, Ottenhoff TH, Becx-Bleumink M, Dietz M, et al. The reconstitution of cell-mediated immunity in the cutaneous lesions of lepromatous leprosy by recombinant interleukin 2. J Exp Med 1989;169:893-907.

Kaplan G, Britton WJ, Hancock GE, Theuvenet WJ, Smith KA, Job CK, Roche PW, Molloy A, Burkhardt R, Barker J, et al. The systemic influence of recombinant interleukin 2 on the manifestations of lepromatous leprosy. J Exp Med 1991;173:993-1006.

Johnson BJ, Ress SR, Willcox P, Pati BP, Lorgat F, Stead P, Saha R, Lukey P, Laochumroonvorapong P, Corral L, et al. Clinical and immune responses of tuberculosis patients treated with low-dose IL-2 and multidrug therapy. Cytokines Mol Ther 1995;1:185-196.

Johnson BJ, Bekker LG, Rickman R, Brown S, Lesser M, Ress S, Willcox P, Steyn L, Kaplan G. rhuIL-2 adjunctive therapy in multidrug resistant tuberculosis: a comparison of two treatment regimens and placebo. Tuber Lung Dis 1997;78:195-203.

Eлькин А.В., Кноринг Б.Е., Иванова Л.А., Басек Т.С., Виноградова Т.М., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Павлова М.В. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулеза легких с применением Ронколейкина – СПб. : Изд-во С.-Петерб. Ун-та, 2002 – 104 с.

Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Моновицкая Н.В. Эффективность лечения больных туберкулезом легких в сочетании с ЭМИ КВЧ. М., Проблемы туберкулеза, 1994, № 4, стр. 2-4

Романцов М.Г. Грипп. Рациональный подход к терапии//Врач.- 2007.-№3.-С.32-36], ОРВИ [Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н. ОРВИ и грипп: вопросы профилактики и лечения//Русский медицинский журнал.- 2007.

Исаков В.А., Никифоров Б.Н., Семенкова Т.Б. и соавт. Линимент Циклоферона в лечении герпетической инфекции//Дерматокосметология.- 2007.- №2.

Романцов М.Г., Баранова И., Сологуб Т.В. Острый вирусный гепатит В. Подходы к терапии//Врач.-2007.-№4.-С. 32-35.

Романцов М.Г., Сологуб Т.В. и соавт. "Тройная" терапия хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1b// Врач.- 2006.-№7.-С.1-4.

Йола И., Сологуб Т.В., Иванов А.К. и др. Использование циклоферона и интерферона человеческого гамма- препарата ингарон в комплексном лечении больных туберкулезом легких и ВИЧ-инфекций// Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова.-2006.-3.- С. 150-154.

Schaafsma M.R., Fibbe W.E., Van Der Harst D., et al. Increased numbers of circulating haematopoetic progenitor cells after treatment with high-dose interleukin-2 in cancer patients. Br. J. Haematol.. 1990. – Vol. 76. – p. 781.

Stripp BR, Shapiro SD. Stem cells in lung disease, repair, and the potential for therapeutic interventions: State-of-the-art and future challenges. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;34:517–518. [PubMed].

Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, Numasaki M, et al. Bone marrow-derived progenitor cells are important for lung repair after lipopolysaccharide-induced lung injury. J Immunol. 2004;172:1266–1272. [PubMed].

Dominici M, Hofmann TJ, Horwitz EM. Bone marrow mesenchymal cells: Biological properties and clinical applications. J Biol Regul Homeost Agents. 2001;15:28–37. [PubMed]

Baksh D, Song L, Tuan RS. Adult mesenchymal stem cells: Characterization, differentiation, and application in cell and gene therapy. J Cell Mol Med. 2004;8:301–316. [PubMed].

Kotton DN, Ma BY, Cardoso WV, Sanderson EA, Summer RS, et al. Bone marrow-derived cells as progenitors of lung alveolar epithelium. Development. 2001;128:5181–5188. [PubMed].

Grove JE, Lutzko C, Priller J, Henegariu O, Theise ND, et al. Marrow-derived cells as vehicles for delivery of gene therapy to pulmonary epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;27:645–651. [PubMed].

Neuringer IP, Randell SH. Stem cells and repair of lung injuries. Respir Res. 2004;5:6. [PubMed]

Mei S.H., McCarter S.D., DengY., et al. Prevention of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoetin 1. PLoSMedicine, 2007; 4: e269 ].

Koc ON, Day J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant. 2002;30:215–222. [PubMed].

Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, Marx JC, Neel MD, et al. Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta: Implications for cell therapy of bone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:8932–8937. [PubMed].

Krampera M, Cosmi L, Angeli R, Pasini A, Liotta F, et al. Role for interferon-gamma in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cells. 2006;24:386–398. [PubMed].

Frank MH, Sayegh MH. Immunomodulatory functions of mesenchymal stem cells. Lancet. 2004;363:1411–1412. [PubMed].

Le Blanc K. Immunomodulatory effects of fetal and adult mesenchymal stem cells. Cytotherapy. 2003;5:485–489. [PubMed].

Di Nicola M, Carlo-Stella C, Magni M, Milanesi M, Longoni PD, et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 2002;99:3838–3843. [PubMed].

Arthritis Res Ther. 2007; 9(1): 204. Published online 2007 February 19. doi: 10.1186/ar2116.



еще рефераты
Еще работы по разное