Реферат: Направление фотодинамической терапии (фдт)

Направление фотодинамической терапии (ФДТ)


А.В.Решетников

кандидат химических наук (биоорганическая химия и химия физиологически активных и природных веществ).


Фотодинамическая терапия (ФДТ) - сравнительно новый перспективный метод лечения заболеваний, основанный на сочетании фотомодифицирующего или фототоксического эффекта препарата (токсического действия на клетку при взаимодействии со светом) с его накоплением преимущественно в патологически измененной ткани.

Лечебные свойства света были описаны еще греками. Геродот по праву считается отцом гелиотерапии. Однако, первые удачные попытки разобраться, в чем тут суть и усилить этот лечебный эффект датируются лишь началом текущего столетия. Фототоксический эффект ряда природных красителей, содержащих сопряженные двойные связи (эозин, порфирины, псоралены и т.д.), был открыт в 1898 г. студентом - медиком Оскаром Раабом, работавшим под руководством проф. фон Таппайнера в Мюнихе, Германия, на примере красителя акридина [1]. Этот краситель на дневном свету (отсюда в названии метода слово «фото») обнаружил способность обездвиживать (движение – dynamic - отсюда в названии метода слово «динамическая») микроорганизм paramecia. В отсутствие света разрушения клеток не происходило. Метод сразу же был испробован для лечения ряда грибковых заболеваний кожи, причем с определенным успехом, о чем имелись сообщения в I903-I907 гг. В 1903 году на примере лечения рака кожи было впервые успешно продемонстрировано совместное действие красителя эозина и света [Error: Reference source not found].

Такие природные красители получили название фотосенсибилиэаторов (ФС), (fon Tappeiner, 1903), а сам метод - название фотодинамического воздействия на клетку (fon Tappeiner, 1904). Первоначально эти термины распространялись на все процессы, в которые были вовлечены фотосенсибилизатор, живая ткань (клетка) и процедура облучения; позже (В1ит,1941) [Error: Reference source not found] понятия фотосенсибилизатор и фотодинамическая терапия (ФДТ) стали применять только при описании процессов, где при возбуждении макромолекулы в механизме разрушения клетки оказывался задействованным активный кислород.

В 1911 году начались первые эксперименты Нausmann с гематопорфирином, выделяемым из крови, и с тех пор этому порфирину уделялось основное внимание экспериментаторов [2]. Так, в конце 40-х годов было обнаружено, что гематопорфирин обладает повышенным сродством к раковым тканям. Возникла догадка, что весьма ненадежный фактор селективности, выражающийся в указанном определенном сродстве к опухолям, может быть дополнен также вторым фактором - тем, что процессы деструкции тканей не начинаются до тех пор, пока молекула фотосенсибилизатора не будет переведена в возбужденное состояние путем облучения светом с точно определенной длиной волны. Это облучение может быть проведено строго локально - по месту опухоли. Решающим условием является облучение в том диапазоне длин волн, в котором не поглощают природные биополимеры, макроциклы (например, гем эритроцитов крови) и вода (600-1200 нм). Для производных гематопорфирина это поглощение имеется в области 630 нм [3].

Сообщение о первом успешном случае совместного применения гематопорфирина, локализованного в опухоли, и света сделали Auler и Banzer в 1943 г. [цит. по Error: Reference source not found].

В середине 50-х годов S.Schwatrz и сотр. (Израиль) предположили (цит. по [4]), что селективная флюоресценция злокачественных тканей после системного введения гематопорфирина-IX связана вовсе не с ним, а с примесями к нему, так как чистый гематопорфирин-IX получить непросто.

R.Lipsоп и другие (клиника Мэйо, США) в 1961 году сообщили о том, что локализуемость (туморотропность, тропность) гематопорфирина можно увеличить путем химической модификации – частичной полимеризации (цит. по [Error: Reference source not found, Error: Reference source not found]). В 1960-67 годах они усилили сродство гематопорфирина к опухолевой ткани [Error: Reference source not found, 5, 6, Error: Reference source not found], получив путем его химической модификации так называемый гематопорфирин-дериват (HpD, hematoporphyrin derivative) - сложную водорастворимую смесь мономера, димера и олигомеров гематопорфирина с высокой степенью агрегации макроциклов [7], причем характер сшивок между отдельными молекулами не был ясен. HpD стал первым практически используемым препаратом для ФДТ.

Gregarie и другие в 1968 году показали, что HpD, при его внутривенном или внутрибрюшинном введении, в значительных количествах концентрируется в сквамозных клетках карцином и аденокарцином, связываясь со структурами, избыточными в опухолях по сравнению с нормальными тканями [Error: Reference source not found, Error: Reference source not found].

В 1972 г. I.Diamond и сотр. (Калифорнийский Университет) критически осмыслили терапевтическое действие HpD на примере мышиной глиомы, показав, что длительное освещение сенсибилизированных им опухолей приводит к их деструкции (цит. по [Error: Reference source not found, 8]).

Фотохимическая активность ^ HpD была обоснована R.Weishaupt в 1978 году.

С HpD много экспериментировали, в том числе и в клинике, благодаря T.Dougherty и группе исследователей из Мемориального института Розвелл Парк (США). Так, в 1977-78 гг. эта группа сообщила о предварительных результатах ФДТ 25 пациентов с рекуррентным раком кожи (цит. по [Error: Reference source not found, Error: Reference source not found]), использовав сначала смесь соединений, полученных по методике S.Schwartz [Error: Reference source not found] – HpD. Впоследствии такая смесь получалась по методике Schwartz-Lipson (1961) с модификацией Dougherty (1979) (цит. по [9]), смысл которой состоит в дополнительном использовании раствора щелочи, как агента, способствующего оптимальному протеканию олигомеризации. В 1983 году Kessel и Сhoи [цит. по Error: Reference source not found] значительно повысили локализуемость HpD в опухолях, исключив путем высокоэффективной жидкостной хроматографии фракцию мономеров, оказавшуюся неэффективной.

Наконец, HpD был путем мембранной фильтрации (а впоследствии - гель-хроматографии) подвергнут разделению на фракции с различной молекулярной массой и было показано, что наибольшей активностью при ФДТ обладает фракция, содержащая, в основном, тримеры. Полученный препарат был запатентован Т.Dougherty, K.Weishaupt и W.Potter, получив название “Фотофрин I” и, впоследствии, “Фотофрин II” (фракция, обогащенная олигомерами) [10].

"Фотофрин I" применялся в I976-I983 годах для временного облегчения эндобронхиaльных и пищеводных обструкций, а также для лечения раков мочевого пузыря, кожи и головного мозга; в настоящее же время этот препарат уже не используется в связи с его низкой эффективностью [цит. по Error: Reference source not found, Error: Reference source not found]. "Фотофрин II" – это единственный препарат, разрешенный с 1992 года во многих странах мира для клинического применения при лечении онкологических заболеваний ряда этиологий.

Группа российских исследователей (Я.В. Гавриленко, А.Ф. Миронов и др., 1982 г.) [11] использовала гематопорфирин-IX для диагностики рака. А.Нокелем, А.Нижником и А.Мироновым (МИТХТ им.М.В.Ломоносова, Москва) в 1982-1994 годах был разработан первый российский ФС – «Фотогем», аналогичный "Фотофрину I", и получено разрешение на его клиническое применение в России в 1999 г.

Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г [12]. При пероральном или внутривенном применении хлориновых смесей, в основном содержащих хлорин р61:(R1=Vi, R2=COOH, R3=COOH, R4=COOH) (Рис.1а), были отмечены низкая токсичность, гипотензивное, антисклеротическое, спазмолитическое, обезболивающее, противоревматоидное действие, что послужило основанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ревматоидного артрита [13].

Первое упоминание об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ касается производных феофорбида а 2:(R1=Vi, R2=COOH, R3=COOMe) (Рис.1б), которые относятся к хлоринам. Некоторые из них были запатентованы в качестве потенциальных ФС для ФДТ в 1984 г. в Японии (I.Sakata и сотр.) [14].

В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ было заявлено в 1986 г. [15], когда группа авторов из США (J.Bommer, Z.Sveida и B.Burnham), исходя из оценки перспективности свойств хлорина е61:(R1=Vi, R2=COOH, R3=CH2COOH, R4=COOH), сообщила о результататах своего поиска ФС, удовлетворяющего важнейшим требованиям ФДТ, а именно хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длинноволновой красной области спектра. Выбор был остановлен на моно-L-аспартил хлорине е6(МАСЕ) 1:(R1=Vi, R2=COAsp, R3=CH2COOH, R4=COOH), который в настоящий момент находится на завершающей стадии клинических испытаний в Японии. Одновременно в США J.Bommer и B.Burnham для японской компании Nippon Petrochemicals Company был заявлен для патентования ряд функционализированных производных хлорина е6 и бактериофеофорбида а 3:(R=COOH) (Рис.1в) как ФС для ФДТ [16].

Рис. 1. Структурные формулы типичных ФС хлоринового ряда.




В 1994-2001 годах в России А.В.Решетниковым была разработана технология извлечения из растительного сырья, в частности, из микроводорослей рода Spirulina, комплекса биологически активных хлоринов (циклических тетрапирролов хлориновой природы – порфиринов с гидрированным кольцом D), содержащих в качестве основного компонента хлорин е6 (Рис. 1, 1:(R1=Vi, R2=COOH, R3=CH2COOH, R4=COOH)) (70-90%), действие которого на опухоль усиливается, а общие фармакологические показатели улучшаются за счет двух других природных хлоринов, содержащихся в комплексе, в особенности хлорина, обладающего способностью с высокой избирательностью накапливаться в неопластических образованиях и абсцессах. Все вместе взятое, это - активное вещество хлоринов, которое в виде 7%-ного водного раствора представляет собой субстанцию «Радахлорин®», используемую для приготовления различных лекарственных форм, в том числе раствора радахлорина для внутривенного введения и геля радахлорина для наружного применения [17 - , 18, 19, 20 - 21]. Данные препараты запатентованы и производятся ООО «РАДА-ФАРМА» (Москва, Россия).

Новизна «Радахлорина®» в том, что кроме высокой эффективности, для него характерна хорошая водорастворимость (более 10%масс) и стойкость при хранении (хранение субстанции и препаратов «Радахлорина®» в темноте при +4-8С не меняет их свойств в течение полутора – двух лет).

«Радахлорин®» (РХ) обладает способностью поглощать свет в видимой области, результатом чего является его фотоактивация, а далее наблюдаются 2 эффекта.

1) Классическая ФДТ - релаксация возбужденного состояния РХ с переносом энергии на растворенный в тканях молекулярный кислород и далее на углерод органических субстратов. Последнее приводит к окислительным процессам в биологических тканях, их повреждению и последующему разрушению (некрозу). «Радахлорин®» способен разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны 350-670 нм (Рис.2). Наиболее предпочтительной для ФДТ полосой возбуждения является самая длинноволновая полоса поглощения РХ (662 нм), т.к. с ростом длины волны растет проникающая способность света в биологические ткани (до 7 мм).

Сохраняющаяся при этом способность препарата флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Для этого препарат возбуждают в любую из полос – 406, 506, 536, 608 или 662 нм и регистрируют интенсивную флюоресценцию при 668 нм, отмечая границы патологического очага.


^ Рис.2. Спектр поглощения раствора радахлорина в этиловом спирте с концентрацией субстанции «Радахлорин®» 0,37 мг/мл. Красным показан пик флюоресценции с максимумом при 668 нм.




Подлинность и отсутствие вредных для здоровья веществ доказывается нами при помощи протонного магнитного резонанса. Эталонный спектр сырья (Рис.3) всегда сопоставляется со спектром образца произведенной партии.


^ Рис.3. Эталонный спектр протонного магнитного резонанса «Радахлорина®».



2). Новое направление ФДТ, названное нами фотоиммунотерапией (ФИТ), включает релаксацию возбужденного состояния РХ с образованием долгоживущих перекисей как самого препарата, так и субстратов, которые связываются с РХ. Время жизни этих перекисей, по данным хемилюминесценции, составляет от минут до десятков часов. Перекиси РХ сохраняют способность РХ к накоплению в патологических очагах и переносят атом кислорода (либо электрон) на биомолекулы оболочек патологически измененных клеток (ПИК) или микроорганизмов (Рис.4). На оболочках всех измененных клеток происходит фотохемомодификация молекул, отвечающих за функцию передачи и распознавания сигналов (Рис.5), вследствие чего клетки становятся узнаваемыми для иммунной системы организма, которая лучше распознает и подавляет патологический процесс. Гибель измененных клеток приводит к подаче сигнала на стволовые клетки человека, являющихся своеобразными «запасниками» организма, инициирующими образование новых клеток (например, в случае массовых повреждений тканей). На месте разрушенных клеток появляются новые, здоровые клетки. Одновременно происходит активация обменных процессов в клетках, повышается уровень иммунной защиты организма в целом. Аналогичное действие оказывается и на патогенную микрофлору.




Рис.4. Оболочка клетки и крупные молекулы, являющиеся маркерами и рецепторами и играющие сигнально-распознавательную роль – липополисахариды, липопротеины, пептидогликаны и белки.



Рис.5. Изображение типичного гликопротеина клеточной оболочки, играющего сигнально-распознавательную функцию.

То, что молекулы активного хлорофилла накапливаются преимущественно в очагах патологий [22] и вблизи крупных молекул, являющихся маркерами и рецепторами и играющих сигнально-распознавательную роль (Рис.4), позволило нам создать новый продукт для приема внутрь, который не является лекарством в общеупотребительном понимании этого слова – «Радахлорофилл®-С». Содержащийся в нем активный водорастворимый хлорофилл обладает положительным мембранотропным эффектом, т.е. способен накапливаться в клеточных мембранах патологически измененных клеток (ПИК), в том числе имеющих тенденцию к перерождению в онкологические клетки, в дальнейшем подавляя и разрушая их с помощью солнечного света по описанному выше механизму. На месте разрушенных дисфункциональных клеток появляются новые, здоровые клетки, полноценно выполняющие свою функцию. Действие «Радахлорофилла®-С» не проявляется на уровне генов, что исключает генетические модификации. Отсутствие стимуляции деления малодифференцированных (раковых) клеток дополнительно доказано экспериментами на животных. Это подтвердили и иммунологические исследования – рост иммуноглобулина А свидетельствует об адекватном завершении иммунного ответа именно на мембраносвязанные клеточные маркеры разрушаемых ПИК.

На основе «Радахлорофилла®-С» нами был создан ряд принципиально новых продуктов – «Фотостим®», «Радахлорофилл®», «Рада-Инь», «Рада-Янь».

На основе фотоактивного сырья «Масло спирулины» созданы продукты «Жемчужина Радости®» и «Бальзам Залевского».

Для нормализации и восстановления функции кожи нами зарегистрированы фотоактивные виды сырья «Радахлорофилл®-СК», «Хлорофилл-липидный комплекс®», «Фикопротеин®», из которых производятся продукты для фотовосстановления кожи серии «Радуга» - «Ясноглазка», «Семь эффектов», а также «РадаСвет®», «Эликсан», «Бальзам Залевского».

Известно, что возрастные изменения органов, кожных покровов, иммунной, сосудистой, эндокринной систем и т.д. связаны с дисфункцией стволовых клеток. Онкологические заболевания также можно рассматривать как вариант аномального поведения стволовых клеток. В этих случаях наши фотоактивные продукты воздействует на нарушенный процесс регуляции роста клеток и влияют на взаимосвязь между опухолевым процессом и организмом в целом. Они так же стимулируют формирование антител к опухолевым клеткам, активируют регенерацию пораженных тканей. Кроме того, во многих случаях может тормозиться рост первичного очага опухоли и предотвращается появление метастазов. Продукты способны не только тормозить рост опухолей и вызывать их разрушение (снижение онкомаркеров), усиливать и активировать имеющиеся механизмы защиты организма, но и уничтожать предшественников раковых клеток – измененные (дисплазивные, аномальные) клетки, очаги инфекции (клетки, пораженные вирусами гепатита В, простого герпеса 1 и 2 типов, цитомегаловируса, скопления трихомонад, многих бактерий, грибов кандид и альтернарий) .

Подобная перестройка организма невозможна без активного участия иммунной системы. Основные субпопуляции лимфоцитов (Т3, В, Т4-хелперы, Т8-супрессоры) действительно претерпевают под действием наших фотоактивных продуктов и света изменения, который свидетельствуют об их иммуноактивирующем действии, в том числе достоверно возрастает иммунорегуляторный индекс (отношение Т4/Т8).

Модификация митохондриальных мембран, восстановление активности мембранных ферментов за счет восполнения утраченных или дефектных ко-факторов, во-первых, и фотоактивация рефлекторных зон, во-вторых, отвечают за энергетический «подъем» в организме людей, принимавших фотоактивные продукты, подобный открытию «второго дыхания».

Помимо этого, происходит активизация обменных процессов в клетках, повышается уровень иммунной защиты организма, как на местном, так и на системном уровне. Увеличение вклада анаэробного дыхания клетки сопровождается улучшением микроциркуляции на тканевом уровне, что приводит к активизации обмена веществ, росту утилизации жиров, сопровождается выделением дополнительного количества энергии подобно открытию «второго дыхания».

Системное действие фотоактивных продуктов обусловлено достоверным повышением уровня апоптоза лимфоцитов периферической крови через 30 суток после окончания их приема 6 недель. При этом общее содержание лимфоцитов повышалось. Отмечалось разрушение также и низкостойких популяций эритроцитов, носящее стабильный, а не волновой (как в контрольных группах) характер. Кроме того, наблюдается ускорение заживления ран. Следовательно, ускоренная гибель ПИК сопровождается активным образованием новых клеток с нормальной функцией.

При изучении реологических свойств крови было отмечено снижение агрегации клеток крови и усиления гемостатического действия лекарственных препаратов, что свидетельствует об улучшении микроциркуляции крови людей, принимающих фотоактивные продукты.

Чуть ли не в каждой косметологической клинике вам предложат пройти курс фотоомоложения, лечения Acne, устранения пигментных пятен и др. Традиционное фотоомоложение подразумевает селективное фотовозбуждение содержащихся в коже эндогенных хромофоров – меланина и порфиринов, которые активируются световым воздействием определенной длины волны. Именно такой процесс имеет место при нормальном функционировании кожи при дневном освещении. Воздействие света вызывает фотодинамическую реакцию собственных (эндогенных) порфиринов и включение защитных или заживляющих механизмов в коже. Это позволяет оказать лечебное воздействие на кожу:

устранить дефекты кожи, а именно пигментные пятна и веснушки, сосудистый рисунок;

улучшить цвет;

выровнять тон кожи;

улучшить внешний вид и структуру кожи (сужаются поры, сглаживаются мелкие морщины);

нормализовать обменные процессы и механизмы деления клеток кожи, активизировать биосинтез коллагена.

В результате, кожа омолаживается, повышается ее тонус и эластичность.

При этом введение экзогенных (внешних) фотосенсибилизаторов делает процедуру гораздо эффективнее, в чем и состоит новизна нашего подхода. Таким образом, наши фотоактивные продукты используются для нового направления в фотоомоложении. Мы предложили при фотоомоложении примененять косметические средства, содержащие аналоги эндогенных порфиринов, которые накапливаются в коже и потом фотоактивируются, а также стимулируют биосинтез собственных порфиринов.

Нужно заметить, что фоточувствительные или, точнее, фотовосприимчивые сенсоры кожи не всегда активны и реакционноспособны. Часто и концентрация эндогенных хромофоров, а именно порфиринов, недостаточна, и процедура фотовоздействия становится неэффективной, так как нет работоспособных рецепторов. Недостаток собственных порфиринов, особенно в подростковой и стареющей коже, замедляет эти процессы.

Процесс фотоомоложения с нашими фотоактивными продуктами можно представить как:

Фотоактивный продукт («РадаСвет», «Эликсан», косметика с АВХ)+Свет=Кислород=Ответная реакция

Это дает возможность в дополнение к описанному выше улучшению состояния кожи [23, 24, 25, 26] обеспечить:

активизацию глубоких и поверхностных слоев кожи одновременно, не нарушая при этом целостности кожного покрова;

положительный эффект уже после 3 -4 процедур, что выражается в разглаживании мелких морщин, повышении тургора кожи, улучшении цвета лица, уменьшении сухости и чувства стягивания кожи, проявлении лифтингового эффекта;

нетравматичность и неинвазивность процедуры.

В мировой практике широко используются препараты на основе аминолевулиновой кислоты (известный препарат Levulan) и выделяемый из травы зверобоя фотосенсибилизатор гиперицин. Наше фотоактивное сырье отличается новизной и большей эффективностью – ведь молекула хлорофилла была самой природой создана для улавливания света и «работы» с ним, в отличие от дельта-аминолевулиновой кислоты и гиперицина.

Следует отметить, что степень и селективность светового воздействия зависит от поставленной задачи: в случае легкой фотостимуляции достаточна доза света обычного светового дня, для фотопилинга, фотоомоложения или терапии вульгарных угрей (акне) необходим источник света с максимумом излучения 390-450 нм, а для воздействия на более глубокие слои эпидермиса (рубцы, некоторые воспалительные процессы) – источник с максимумом излучения 620-680 нм.-Лампа «ФОТОСТИМУЛ»

^ Светодиодный аппарат «Фотостимул» - это источник красного света в диапазоне 652 нм, с повышенным энергосодержанием в красной части спектра, на сверхъярких диодах. Лампа предназначена для домашнего и салонного использования1. «Фотостимул» создавался специально для использования совместно с косметическими средствами и БАДами и клинически тестирован.

Метод фотовосстановления кожи с использованием натурального водорастворимого активного хлорофилла микроводоросли Спирулина не имеет аналогов на территории России и Европы.

Большая по важности задача - преодолеть экологическое бедствие в косметике. Создатели многотоннажной косметической индустрии вынуждены включать в состав своей продукции синтетические компоненты и сильнодействующие консерванты, которые обеспечивают устойчивость и долгосрочность хранения продуктов. Хотя специалисты и осознают весь негатив создавшейся ситуации, но у них нет выбора – это диктуется рынком, тем более, что аналогичная ситуация сложилась также в легкой, пищевой и в других отраслях промышленности. На этом фоне решением проблемы может стать создание небольших производственных мощностей на базе исследовательских лабораторий. Такая идея успешно воплощается в жизнь во многих развитых странах - нужно было пройти через гигантоманию, чтобы прийти к индивидуальному подходу.

^ Фотоактивные кремы РадаСветбыли созданы нами для усиления фотовоздействия и использования без специального источника света. Усилителем света служит своеобразная «молекулярная антенна» - «Фикопротеин®». Известно, что в микроводорослях именно фикоцианобилины являются антенными соединениями в процессе фотосинтеза. По аналогии, проникая в кожу, они могут улавливать свет и передавать его в глубь кожи и клетки, тем самым насыщая их светом и активируя чувствительные к свету молекулы порфиринов кожи и связанные с ними белки кожи и клеточные структуры (фотоомоложение).

В креме ночном регенерирующем РАДАСВЕТ®Лунный«антенного» активного компонента в 2 раза больше, чем в креме дневном омолаживающем РАДАСВЕТ®Солнечный.Это связано с тем, что кремы особенно действенны на свету, а ночью света меньше. Поэтому голубой цвет крема РАДАСВЕТ®Лунный - более насыщенный.

Помимо активного компонента в состав кремов входит вода и вспомогательные вещества – только лучшие импортные безопасные для кожи компоненты, прошедшие тщательный дерматологический контроль. С их помощью крему РАДАСВЕТ®Лунный придаются свойства крема ночного – увлажняющего, питающего, а дневному крему РАДАСВЕТ®Солнечный – защитного и легкого, не оставляющего жирного блеска.

Активный компонент Фикопротеин® при исследованиях показал безвредность и универсальность27. У него в составе кремов был выявлен ряд интереснейших свойств. Многие них защищены авторскими правами28, 29, 30.

Кремы РАДАСВЕТ®-эффективные ловушки для радиации и ее последствий - пероксидных и гидроксильных радикалов31, 32.

Противовоспалительные свойства кремов РАДАСВЕТ®реализуются на фоне доказанного ингибирования циклооксигенизации-2 Error: Reference source not found, 33. Важно, что при этом они не ингибируют ЦОГ-1 34,35 и не вмешиваются в гормональную регуляцию, т.е. не обладают действием стероидных гормонов.

В литературе приводятся данные об активности активного компонента кремов против вируса герпеса36, 37 и в качестве антивирусного агента для обработки полости рта38, 39, 40.

Кремы могут защитить от клетки кожи от мутаций под действием солнечного УФ-излучения и тем самым предотвратить злокачественные опухоли кожи41, 42, 43, в частности, их активный компонент на свету даже разрушает раковые клетки44.


В заключение хочется сказать, что развиваемое нами новое направление ФДТ, названное нами фотоиммунотерапией (ФИТ), не имеет ограничения областью онкологии. Как вы можете видеть на примере фотоомоложения кожи, фотоактивные продукты находят применение и в косметологии-дерматологии, и в лечении воспалительных, инфекционных заболеваний и расстройств обмена веществ. Все продукты, как показали клинические исследования, совместимы с лекарственными средствами и традиционными методами лечения заболеваний.


Список литературы.

1 Возможно применение и других световых источников с достаточной яркостью в синей части спектра.

1. J.D.Spikes, The origin and the meaning of the term “photodynamic” (as used in “photodynamic” therapy, for example) // J. Photochem. Photobiol. – 1991. - V.9. – p. 369-374.

2. H.I.Pass, Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use. // J.Nat.Cancer Inst. - 1993. - V.85. - N6. - p.443-456.

3. J.Moan and K.Berg, Photochemotherapy of cancer: experimental research // Photochem. Photobiol. - 1992. - V.55. - p.931-948.

4. R.W.Boyle, D.Dolphin // Photochem. Photobiol. - 1996. - V. 64. - N 3. - p. 469-485.

5. J.Moan, Porphyrin photosensitisation and phototherapy // Photochem. Photobiol. - 1986. - V.43. - p.681.

6. Dougherty T.J. Photodynamic Therapy. // Photochemistry and Photobiology. - 1993. - V. 58. - N6. - p.895-900.

7. Pandey R.K., Dougherty T.J., and Smith K.M. Synthesis of Hematoporphyrin Dimers and Trimers With Ether Linkages. // Tetrahedron Letters. - 1988. - V.29. - N37. - p.4657-4660.

8. Vallés M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer. // Afinidad.- 1993. - V.50. - N.448. - p.469-479.

9. Bellnier D.A., Ho Y.-K., Padney R.K., Missert J.R. and Dougherty T.J. Distribution and elimination of Photofrin II in mice. // Photochem. Photobiol.- 1989. - V.50. - p.221-228.

10. Pat. 5,028,621 (07/1991) USA/ Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Drugs comprising porphyrins. // {as a continuation of Pat. 4,866,168 of 09/1989 and Pat. 4,649,151 of 05/1984}// C.A. - 1984. - V.101. - N14. - 116725y.

11. Гавриленко Я.В., Миронов А.Ф., Ермаков Е.В., Капитаненко А.М., Соколов В.И., Соколов Д.С., Нижник А.Н., Чибис О.А., Синев Ю.В. Опыт диагностики рака желудка методом внутригастральной люминесценции гематопорфирина при гастроскопии. // Тезисы докладов III Всесоюзной Конференции по химии и биохимии порфиринов. - Самарканд, 1982. - c.218.

12. Pat. 2,274,101 (02/1942) USA / E.G.Snyder. Preparation of chlorin e.

13. Pat. 3,102,891 (09/1963) USA / E.A.Allen. New porphyrinic and chlorophyllic compositions and process therefor.

14. Pat. 4,709,022 (11/1987) USA / Sakata I., Nakajima S., et.al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof. // C.A. - 1985. - V.103. - N15. - 123271s.

15. Bommer J.C., Sveida Z.J., Burnham B.F. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers. // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. - 1986. - p.129.

16. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. - 1987. - V.106. - N11. - 85048b.

17. A.V.Reshetnickov, G.V.Ponomarev, A.V.Ivanov, O.Yu. Abakumova, T.A. Tsvetkova, A.V. Karmenyan, A.G. Rebeko, R.Ph.Baum. Novel drug form of chlorin e6 // In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX. – T.J.Dougherty, ed., Vol. 3909, 124-129 (2000).

18. A.V.Ivanov, A.V.Reshetnickov, G.V.Ponomarev. One more PDT application of chlorin e6 // In ^ Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX. – T.J.Dougherty, ed., Vol. 3909, 131-137 (2000).

19. E.Ph.Stranadko, G.V.Ponomarev, V.M.Mechkov, U.M.Koraboyev, A.V.Ivanov, A.V.Reshetnickov, M.V.Ryabov. The first experience of “Photodithazine" clinical application for PDT of malignant tumors // In ^ Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX. – T.J.Dougherty, ed., Vol. 3909, 138-144 (2000).

20. Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В., Иванов А.В., Карменян А.В., Градюшко А.Т., Лаптев В.П., Неугодова Н.П., Абакумова О.Ю., Привалов В.А., Лаппа А.В., Романов В.А. Фотосенсибилизатор и способ его получения. // Патент РФ. Заявка № 2001108397 от 30 марта 2001 г.

21. А.В.Решетников, А.В.Иванов, В.П.Лаптев, А.В.Карменян, Н.А.Оборотова, А.Т.Градюшко, О.Ю.Абакумова, Н.П.Неугодова, И.Д.Залевский, С.Е.Гончаров, Ю.В.Кемов, А.Ю.Барышников. - Оценка биологической и противоопухолевой активности нового фотосенсибилизатора для клинического использования – «Радахлорина раствора для внутривенного введения 0,35%». - В сб. «Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний. Научно-информационный сборник» (приложение к бюллетеню «Лазер-информ»), 2001, в печати.

22. Е.В.Филоненко. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, ФГУ Московский Научно-Исследовательский Онкологический Институт им. П.А.Герцена Росздрава, 2006.

23. Изменение содержания эндогенных порфиринов в сальных железах при заболевании кожи. Алексеев Ю.В., Ткаченко С.Б. и др. Экспериментальная и клиническая дерматология №1, стр. 8-11, 2004.

24. Применение фотодинамической терапии в комплексном лечении Acne Vulgaris. Алексеев Ю.В., Анфимова Н.А. и др. Клиническая дерматология и венерология №2, стр. 55-57, 2004

25. Применение производных хлорина е6 при фотодинамической терапии больных псориазом. Алексеев Ю.В., Макарова Ю.Б. Клиническая дерматология и венерология №2, стр. 59-57, 2004

26. Лазерная биофотометрия – оценка эффективности необходимых параметров фотодинамических терапии псориаза и Acne Vulgaris. Лазерная медицина, 8(3), стр.143, 2004.

27. Deltablue™ - Phycocyanin, Biodelta (Pty) Ltd, South Africa.

28. Morcos, N. Charle; Irvine, CA, Henry, Walter L.; South Laguna, CA Medical uses for phycocyanin. US Pat. 4886831.

29. Roger S. Cubicciotti, Modified phycobilisomes and uses therefore. US Pat No. 6 342 389 B1, 2002.

30. Miyagawa Kazuyuki et al. Production of phycocyanin-containing blue pigment from blue-green alga and cosmetic containing said pigment. JP Pat, No 1123865, 1989.

31 . Bhat VB, Madyastha K.M., C-phycocyanin: a potent peroxyl radical scavenger in vivo and in vitro. Вiochem Biophys Res Commun 2000 Aug 18;275(1):20-5

32. Romay C, Armesto J, Remirez D, Gonzalez R, Ledon N, Garcia I. Antioxidant and anti-inflammatory properties of C-phycocyanin from blue-green algae, Inflamm Res 1998 Jan;47(1):36-41.

33. Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 by C-Phycocyanin, a Biliprotein from Spirulina platensis. Biochem Biophys Res Commun 2000 Nov 2;277(3):599-603.

34. X Lu, W Xie, D Reed, WS Bradshaw and DL Simmons. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Cause Apoptosis and Induce Cyclooxygenases in Chicken Embryo Fibroblasts Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol 92, 7961-7965

35. Gonzalez R, Rodriguez S, Romay C, Ancheta O, Gonzalez A, Armesto J, Remirez D, Merino N. Anti-inflammatory activity of phycocyanin extract in acetic acid-induced colitis in rats. Pharmacol Res 1999 Jan;39(1):55-9

36. Hernández-Corona A., Nieves I., Meckes M., Chamorro G. and Barron Blanca L. 2002. Antiviral activity of Spirulina maxima against herpes simplex virus type 2. Antiviral Research. 56:3:279-285.

37. Qi Qing. Antiviral composite containing phycocyanin extract and extraction of phycocyanin. Pat. CN1281727, 2001.

38. Chuang Chun Chiuen. Oral prophylactic agent against viral infection. Pat. US2004209811, 2004.

39. Que Zhuangqun. Oral medicament of viral infection preventing agent. Pat. CN1524574, 2004.

40. Jose Pozurlo. Composition and means for treating dry mouth. US Pat. 6,027,715, 2000.

41. Bobbili V.V. Pardhasaradhi1, A. Mubarak Ali1, A. Leela Kumari1, Pallu Reddanna2 and Ashok Khar1. Phycocyanin-mediated apoptosis in AK-5 tumor cells involves down-regulation of Bcl-2 and generation of ROS.

42. Ijima Nobory et al. Antitumor agent. JP 58065216, 1983.

43. Macros et al. Medica treatment of tumors with phycocyanin. US Pat, 5,163,898. 1992.

44. Bobbili V.V. et al. Phycocyanin-mediated apoptosis in AK-5 tumor cells involves down-regulation of Bcl-2 and generation of ROS. Mol Cancer Ther. 2, 11:1165-70, 2003.