Реферат: Печёночная недостаточность

МИНИСТЕРСТВОЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИКАЗАНСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСТЕТ

КАФЕДРАПАТОФИЗИОЛОГИИ

Патофизиологияпечени.

Печёночнаянедостаточность.

Выполнилстудент

группы1304 Динаев Д.С.

Проверилк.м.н.,

ст.преподаватель

ГаллямовР.М.

Казань,2004

ЭТИОЛОГИЯЗАБОЛЕВАНИЙПЕЧЕНИ

Нарушения функции печенимогут развиваться под влияниеминфекционныхфакторов, токсическихвеществ экзогеннойи эндогеннойприроды, вследствиедефицита белков, незаменимыхаминокислот, липотропныхвеществ, витаминов, при расстройствах системной ирегионарнойгемодинамики, гипоксии, радиационномвоздействиии т. д.

В зависимостиот природыпричинногофактора, продолжительностиего воздействия, индивидуальнойчувствительностиорганизмавозможно развитиекак острых, таки хроническихпроцессов впечени. Приэтом под влияниемповреждающихфакторов возникаютдистрофическиеи некротическиеизменениягепатоцитов.

Гепатотоксические вещества.

К ксенобиотикам, поступающимв организмчеловека испособнымвызывать пораженияпечени, относятсяпромышленныеяды, пестициды, некоторыепищевые добавки, красители, химическиевещества, используемыев быту. Избирательнойгеатотоксичностьюобладают продуктыпереработкинефти, ароматическиеуглеводороды, хлор и фосфорорганическиепестициды, этанол и егосуррогаты, фенолы, соединенияфосфора, солитяжелых металлов, токсины растительногопроисхождения.

Гепатотоксины могут оказыватькак прямоеповреждающеедействие, таки опосредованноев результатепредварительнойбиотрасформации.Облигатныегепатотоксинывызывают необратимыенекротическиеизменениягепатоцитов(токсины бледнойпоганки — фаллотоксини фаллоидин).Факультативныегепатотоксинысами по себене вызываютнекроз гепатоцитов, а в процессебиотрасформацийпреобразовываются в метаболитыобладающиегепатотоксическимдействием(четыреххлористыйуглерод, полициклическиеароматическиеуглеводородыи т. д.).

2. Лекарственныепрепараты

К гепатотоксичнымотносят:

Средства длянаркоза (хлороформ, фторотан), снотворные( хлоралгидрат), психотропные(аминазин), ненаркотическиеанальгетики(индометацин, бруфен, парацетамол), синтетическиеантидиабетическиепрепараты (бигуаниды, сульфаниламиды), противотуберкулезные( ПАСК, пиразинамид), противопротозойные( акрихин, хингамин)препараты, антибиотики( тетрациклин, макролиды –эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики (фуросемид), антикоагулянтынепрямогодействия ( фенилин).

Механизмы ихповреждающегодействия сводятсяк следующему:

а) действие нагепатоцитынемодифицированноймолекулы препарата, обычно липофильнойприроды;

б) влияние нагепатоцитыактивных продуктовметаболизма, образовавшихсяв результатебиотрасформациипрепаратов;

в) развитиеаллергическойреакции навведение препаратаи аутоиммунногоповреждениягепатоцитов.

3. Микроорганизмы

Механизм действиямикроорганизмовна печеночнуюткань различный.Так вирус Herpes лизирует гепатоцитыв фазу репликации; возбудительгепатита Ввызывает вгепатоцитахцитотоксическиеи иммунныереакции. Припопадании впечень эхинококковобразуютсяодно — и многокамерныекисты, на перифериикоторых возникаютзоны дистрофиипеченочнойпаренхимы, разрастаниясоеденительнойткани и обширногопериваскулярногофиброза. Простейшие (печеночная, ланцетовидная, сибирскаядвуустки), попадаяво внутрипеченочныеходы и желчныйпузырь, обтурируютих и вызываютвоспаление.Развиваетсяхолестаз, холангит, холецистит.При гибелипеченочнойдвуустки выделяютсягемолитическиевещества.

4. Перфузионныенарушения

Нарушениепеченочногокровотока могутбыть связаныс системнымии локальнымиизменениями.Наиболее частымипричинамиявляются сердечнаяи сосудистаянедостаточность. Причиной локальныхнарушенийпеченочногокровообращениямогут бытьрастройствакровотока всистемах печеночнойартерии, печеночнойвены и в синусах ( тромбозы, эмболии, коарктации, спастическийили объмныйпроцесс в брюшнойполости, цирроз или карциномапечени).

При некоторыхглистных инвазиях, напрмер, пришистосомозах, яйца шистосомпопадая в системупортальнойвены, фиксируютсяна эндотелиии повреждаютего. Возникаетвоспаление, исходом которогоявляется образованиегранулем ифиброза, просветсосуда уменьшаетсяи формируетсяпортальнаягипертензия.Сужение печеночныхсосудов происходитв результатефиброзныхизменеий вокругних при циррозепечени илинабуханиигепатоцитов(например, отложениежира при сахарномдиабете илиинтоксикации).Возможна дилатациясинусов вследствиедлительнойтерапии стероидамии контрацептивами.

5. Врожденныедефекты печени

К врожденнымдефектам относятсяаномалии развитияпечени (каверноматозворотной вены, врожденныеаномалии сосудовпечени, артериопеченочнаядисплазия) ижелчевыводящихпутей, а такжеразличныенарушенияметаболизма.Продукты обменамогут накапливатьсяв цитоплазмеили лизосомах-болезни “накопления“ (гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозыи др.). Метаболическиенарушения могутбыть генетическиобусловленыи связаны сэнзимопатиямиили структурнымиизменениямимембран (например, отсутствиерецептора).Врожденныедефекты клиническипроявляютсянарушениямиобмена жиров, углеводов, липидов, желчныхкислот, желчныхпигментов.Так, гликогенозыхарактеризуютнакоплениемв гепатоцитахнормальногогликогена илигликогенааномальногостроения. Принарушенииметаболизмалипидов (липидозах)в гепатоцитахи макрофагахнакапливаютсялипиды и появляютсясвоеобразные“клетки накопления”(болезнь Нимана– Пика, болезньГоше). Для генетическиобусловленнойнедостаточностиL1 – антитрипсинахрактерноотложениеаномальногоL1 – антитрипсинав перипортальныхгепатоцитах. Гипофибриногенемиисвойственноскоплениефибриногенав эндоплазматическойсети гепатоцитов.При гемохроматозепроисходитнакопление железа в сидеросомахгепатоцитови макрофагов(гранулы гемосидерина), а также в просветежелчных капилляров.Скопление вгепатоцитахкристаллическихвключений и гранул, содержащихмедь, наблюдаетсяпри болезниВильсона –Коновалова.

МЕХАНИЗМЫПЕРВИЧНОГОПОВРЕЖДЕНИЯГЕПАТОЦИТОВ

Альтерациягепатоцитовпроявляетсяв виде дегенерациии некроза, развивающихсяв условияхгипоксии, активациипроцессов ПСОЛ, мобилизациивнутриклеточныхпротеолитическихферментов, врезультатеиммунных реакций.

Гепатотоксическийэффект различныхвеществ определяетсяих сродством к рецепторномуаппарату гепатоцита.Биологическийфильтр печени– печеночныемакрофаги (клетки Купфера)элиминируютиз крови эндотоксиныили вирусы и, таким образом, предохраняютгепатоцитыот повреждения.

Дегенеративныеизменениягепатоцитовследует рассматриватькак их повреждение, проявляющеесяфункциональнымии морфологическимирасстройствами.Морфологическинаблюдаетсянабуханиеклеток, уменьшениечисла внутриклеточныхорганелл, дилятацияцистерн эндоплазматическогоретикулума, нарастающаядегрануляцияцитоплазмы, уплотнениеструктурыорганелл.

Необратимоенарушениецелостностиклеток (некроз)в зависимостиот свойствгепатотоксическихвеществ, можетбыть очаговогоили диффузногохарактера. Припродолжительныхили повторныхповрежденияхпеченочнойпаренхимырегенераторныеспособностигепатоцитоврезко снижаются.При ограниченномповрежденииопределеннойзоны выявляетсяперивенозныйили перипортальныйочаг некроза.Диффузныенекрозы клиническипроявляютсянарушениемфункции печени, в первую очередьрасстройствамиобмена веществ(снижение способностик синтезу факторовсвертываниякрови, альбуминов, холинэстеразыи др.), падениемактивностиреакций биологическоготрансформирования(переаминирование, трансаминированиеи пр.). Выведениевеществ черезжелчный шунтблокировано.В крови имеетсягиперферментемия, гипербилирубинемия, холемия, накапливаютксенобиотики.

ГИПОКСИЯ печеночнойпаренхимынаступает врезультатеперфузионныхнарушений идействия разобщающихядов. Снижаетсяинтенсивностьмитохондриальногоокисления, истощаютсяэнергетическиезапасы гепатоцитов.Угнетениеокислительногофосфорилированияпроявляетсяв замедлениитранспортаионов в мембранемитохондрий, особенно кальция.В дальнейшемнарушаютсяфункции другихклеточныхструктур.

ПСОЛ активируетсяв результатеобразованияактивных формкислорода впроцессебиотрасформациисубстратов.Гепатотоксичныексенобиотики(например, хлороформ)способны образовыватьсвободныерадикалы (СР.).До тех пор, покасохраняетсяравновесиемежду образованиеми элиминациейСР., повреждениеклеток не происходит.Любые нарушенияэтого равновесияи увеличениеконцентрацииСР. проявляютсяповреждениемгепатоцитов.СР. обладаютвысокой реакционнойспособностью, они инициируютПСОЛ мембрани непосредственновзаимодействуютс макромолекулами.Промежуточныепродукты распада(альдегиды, перекиси, гидроксиальдегиды, кислоты, продуктыраспада трикарбоновыхкислот) являютсявысокотоксичнымивеществами, так как, обладаяСР., могут вызыватьусиление процессаПСОЛ или вступатьво взаимодействие с макромолекуламибелков. ТоксичныеСР. проявляюттолько локальноеповреждающеедействие, в товремя как альдегиды, обладающиевысокой диффузионнойактивностью, способны повреждатьмногие внутриклеточныеструктуры, в том числе иэндоплазматическийретикулум.

Накоплениепродуктов ПСОЛв мембранахэндоплазматическогоретикулума сопровождаетсяобщим снижениемактивностисистем оксигеназсо смешаннойфункцией идеградациейтерминальногокомпонентаэтой системы– цитохромаР450. В условияхпатологииимеется обратимаякорреляция в микросомальнойфракции междусодержаниемцитохрома Р450и концентрациейпродуктов ПСОЛ.

Низкомолекулярныехимическиевещества (хиноны, эпоксиды) могутсвязыватьсяс белками, образуяконьюгированныеантигены. Этоинициируетиммунный ответгуморальногоили клеточногохарактера.

Нейтрализациятоксическихпродуктов, образующихсяв процессе ПСОЛ и имеющих всвоем составевитамин Е, обеспечивается системой эндогенныхантиоксидантов.Депонированиеи перераспределение эндогенныхантиоксидантов, в том числе ивитамина Е, происходитпреимущественнов печени. Приухудшениифункциональногосостояниягепатоцитовпоказателиантиоксидантнойактивностилипидов снижаются.

ФЕРМЕНТНЫЕСИСТЕМЫ

Важнейшимиизменениямив гепатоцитахпри химическомпоражении игипоксии являютсянарушенияактивностиферментативныхсистем мембранэндоплазматическогоретикулумас резким снижениемдетоксикационнойфункции печени, снижениеокислительногофосфорилированияв митохондриях, повышеннаялизосомальнаяактивность, накоплениенейтральныхлипидов, угнетениебелковогосинтеза, дисбалансионного состававследствиеповреждениятранспортныхсистем мембран, изменениеактивностивнутриклеточныхмессенджеров.

В основе измененийферментативнойактивностигепатоцитовлежит резкоевозрастаниеконцентрацииСа2+ цитоплазмы.При повышенииуровня внутриклеточногоСа2+ в первуюочередь происходитактивация фосфолипазы мембраны митохондрийи эндоплазматическогоретикулума, ферментовгликогенолиза, растворимыхпротеинкиназ, кальмодулина.

При длительномвоздействииэтанола угнетается активностьферментов циклаКребса, происходятвыраженныеизменениягепатоцитов, в первую очередьмитохондрий, повышаетсямембраннаяпроницаемостьклеточных ивнутриклеточныхструктур вследствие разрушениялипидногоматрикса из– за снижения в мембранаххолестерина, являющегосястабилизаторомлипидногобислоя. Прихроническомалкоголизмеопределяютсягипертрофированныеи атипическиекрипты, кристаллоидные отложения, повреждениеи уменьшениетекучестимембран вследствиеуменьшенияобщего количествамитохондриальныхФЛ. В гепатоцитахуменьшаетсясодержаниеарахидоновойкислоты – основногосубстрата ПСОЛв мембранах.

Алкогольнаяинтоксикациясопровождается повышениемв плазме кровиуровня свободныхжирных кислот, образующихсяна периферии.Усилению ихсинтеза способствуетповышениекоэффициентаНАДН/НАД, котороепроисходитвследствиеокисленияэтанола. Это, в свою очередь, ингибируетбета – окисление и усиливаетэстерификациюхолестерина.

Полагают, чтопод влияниемэтанола иацетальдегидав эндоплазматическойсети, вероятно, синтезируются алкогольныйгиалин, которыйсостоит избелка, ФЛ, полисахаридови обладаетантигеннымисвойствами.Алкогольныйгиалин и антителациркулируютв крови, образуютиммунные комплексы, вызывая иммунокомплексноеповреждение(подробно овлиянии алкоголяна функциипечени см.соответствующийраздел)

Ртуть и ееорганическиесоединенияповреждаютмембранывнутриклеточныхструктур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматическийретикулум, блокируясульфгидрильныегруппы белковыхмолекул, входящихв состав мембран.

ИНДИКАТОРЫПОВРЕЖДЕНИЯПЕЧЕНИ — ФЕРМЕНТЫ

Все метаболическиепроцессы впечени осуществляются только благодарясодержащимсяв гепатоцитахферментам.Синтез ферментов– одна из важнейшихфункций печени, а динамическоепостоянство ферментныхконстелляцийв печени –необходимоеусловие еенормальногофункционирования.Ферменты имеютбелковую природуи синтезируютсярибосомами.Вместе с тем, все клеточныеорганеллыобладают своимспецифическимнабором ферментов, определяющимих биологическуюроль. Митохондриисодержат восновном ферментыэнергетическогообмена (ферментыокислительногофосфорилированияцикла Кребса, АТФазу и др.).С гранулярнойэндоплазматическойсетью связаныферменты белковогосинтеза, с гладкойее частью –ферменты углеводного, липидногообмена, большинствореакций детоксикации, с лизосомами– основныегидролазы.

В процессераспада большинствоферментовподвергается протеолизу.Другой путьих разрушения– прижизненнаятермическаяинактивация.Некоторыеферменты выделяютсяс желчью (щелочнаяфосфотаза, лейцинаминопептидаза,j – глутамилтранспептидаза)или с мочой (амилаза).

В клиническойпрактике ферментыразделяют пофункции клетокпечени и

их мембран, определяющихактивностьэтих ферментовв сывороткекрови.

Выделяют следующиегруппы ферментов.

Секреторные ферментысинтезируются гепатоцитамии в физиологическихусловиях выделяютсяв кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).

Индикаторныеферменты выполняют внутриклеточныефункции (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолазаи др.) В физиологическихусловиях ихсодержаниев крови небольшое.

Экскреторныеферменты образуютсяв печени, вфизиологическихусловиях выделяютсяс желчью(лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза,5 – нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).

По локализацииферменты подразделяютследующимобразом:

а) универсальнораспространенныеферменты, активностькоторых обнаруживаетсяне только впечени, но и вдругих органах– аминотрансферазы, фруктозо –1– 6 – дифосфатальдолаза;

б) печеночноспецифические( органоспецифические)– ферменты, активностькоторых выявляетсятолько в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо– А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансферазаи др.);

в) клеточноспецифическиеферменты печени относят преимущественнок гепатоцитам, звездчатымретикулоэндотелиоцитамили желчнымканальцам (5 — нуклеотидаза, щелочная фосфатаза,j – глутамилтранспептидаза);

г) органоспецифическиеферменты –маркеры определенныхорганелл гепатоцита:

Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);

Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);

Лизосомальные ( кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,

–глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, – глюкуронидаза, рибонуклеаза,);

Микросомальные (глюкозо – 6 –фосфатаза );

Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

Эндоплазматические ( ферменты детоксикации и конъюгации).

Дегенерацияи некроз гепатоцитовсопровождаютсяизменениямиклеточныхмембран, и вкровь высвобождаютсяиндикаторныеферменты, которыеявляются маркерамиповреждения.

Выделяют 4основныхпатологическихсиндрома пораженияпечени

Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны: повышение активности в крови ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12 и железа.

Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 – нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета — липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:

а)печеночную(продукционную)гиперазотемию- повышениеуровня сывороточногоаммиака, фенолов, индикана, ароматическихаминокислот,( фенилаланина, тирозина, триптофана);

б) недостаточностьсинтетическойфункции печени– снижениеуровня альбуминов, прокоагулянтов(II, V, VIIфакторов свертываниякрови), протромбина, холестерина, падение активностихолинэстеразыв сывороткекрови.

Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма – и бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).

--PAGE_BREAK--

МАРКЕРЫ ИНФЕКЦИОННОГОПОРАЖЕНИЯПЕЧЕНИ

Микроорганизмымогут бытьобнаруженыв гепатоцитахили клеткахКупфера (включенияцитомегаловируса, аденовируса, вируса желтойлихорадки, бактерий, токсоплазмыи т.д.) Независимоот возбудителяв печени возникаютоднотипныеморфологическиеизменения, лежащие в основереактивногогепатита иимеющие следующиехарактеристики:

а) различныевиды дистрофийгепатоцитов(гидропическая, баллонная, жировая);

б) очаги некрозав различныхотделах долек;

в) инфильтрация портальнойи внутридольковойстромы различнымиклетками (макрофагами, лимфоцитами, полиморфноядернымилейкоцитами);

г) образованиегранулем, неимеющих специфическогостроения. Исключениепредставляютвозбудителитуберкулеза, проказы, сапа, которые вызываютразвитиеспецифическихгранулем.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Все заболеванияпечени в зависимостиот характераальтерацииусловно делятна следующиегруппы: гепатоцеллюлярные( гепатиты, циррозы), холестатические, инфильтративныеи опухолевые.

Вторичныепатологическиеизменения являются общимидля всех группзаболеваний.Поврежденныегепатоцитынарушают нормальныйотток желчи.Непроходимостьили воспаление желчных путейвызывают патологическиеизменения независимоот причины ихарактерапоражения.

Печеночнаянедостаточность– это патологическое состояниевсего организма, обусловленноенедостаткомнормальнофункционирующихгепатоцитови характеризующееся комплексныминарушениямиобмена веществ, дезинтоксикационнойфункции печенив сочетаниис поражениеммозга. При печеночнойнедостаточности нарушаютсяодна или несколькофункций печени.

Острая (фульминативная)печеночнаянедостаточность– это следствиебыстрой ( в течениинесколькихнедель илидаже быстрее)потери печенью90 или болеепроцентов нормальныхгепатоцитоввследствиеих массивногонекроза ( молниеносные формы остроговирусного илиалкогольногогепатита, лекарственныепоражения, пищевые ипромышленныеяды, сепсис, эндотоксикоз, вирусы герпеса, цитомегаловирус, Коксаки, вирусинфекционногомононуклеоза, острая гиповолемия, шок, гемолиз, острая надпочечниковаянедостаточность, ожоги). При остройпеченочнойнедостаточности в первую очередь падает утилизацияпеченью метаболитов, образуемых при осуществлениицикла лимоннойкислоты, тоесть лактата, пирувата, альфа– кетаглютарата.Эти метаболитыпредставляютсобой органическиекислоты, диссоциирующие во внеклеточнойжидкости. Врезультатеаккумуляциии диссоциацииэтих кислот во внутреннейсреде развиваетсяметаболитическийацидоз, которыйпутем паденияОПСС ведет к трудно устраняемой артериальнойгипотензии.

Хроническаяпеченочнаянедостаточностьразвиваетсяпри пораженияхпечени аутоиммунногогенеза, сердечнойнедостаточности, болезнях, сопровождающихся повреждением паренхимыпечени (гепатиты, гепатозы, циррозы, опухоли, гельминтозы), генетическихнарушенияхобмена веществ(гликогенозы, галактоземияи др.); ЖКБ илиопухолях, закрывающийобщий желчныйпоток (в этомслучае в результатенакопленияжелчи в желчевыводящихпутях повышаетсядавление вжелчных ходахи капиллярах, что ведет кнарушениюсекреции желчигепатоцитами, ибо им теперьприходитсяпреодолеватьвозросшеесопротивление; происходитмассивноенакопление компонентовжелчи в печеночныхклетках с их последующейгибелью и развитиемсоеденительнойткани – билиарныйцирроз).

Выделяют дваосновных синдромапеченочнойнедостаточности:

Синдром холестаза

Синдром печеночно-клеточной недостаточности

Морфологическойосновой синдромахолестаза является застойжелчи в желчевыводящихпутях с последующейвторичнойдистрофиейгепатоцитов.Клиническихарактерны: кожный зуд, механическая(подпеченочная)желтуха, диспептическиерастройства, гепатомегалия.

Основой синдромапеченочно-клеточнойнедостаточностиявляется первичнаядистрофиягепатоцитов.Характернысухость кожи, асцит, отеки, геморрагическийдиатез, портальнаягипертензия, печеночно-клеточнаяжелтуха, печеночныйзапах изо рта.

К осложнениямпеченочнойнедостаточности относят печеночнуюэнцефалопатию, крайней степеньювыраженностикоторой являетсяпеченочнаякома.

Общий патогенезпеченочнойнедостаточностиможет бытьпредставленследующимобразом. Повреждающийфактор вызываетизменение молекулярногостроения мембраныгепатоцита с активациейПСОЛ, что сопровождаетсядеструкциейи повышениемпроницаемостимембран клеткии ее органелл. Выход лизосомальныхгидролаз усугубляет повреждениемембран. Поврежденныепеченочные макрофаги высвобождают фактор некрозаи интерлейкин-1, в печени развиваютсявоспалительнаяи иммуннаяреакции. В организме синтезируютсяаутоантителаи появляютсяаутосенсибилизированныеТ-киллеры, формируетсяаутоаллергическоеповреждениегепатоцитов.

Формы печеночнойнедостаточности

Экскреторная (проявляется внутри и внепеченочным холестазом)

Васкулярная (портальная гипертензия и асцит)

Печеночно-клеточная (асцит, желтуха, энцефалопатия).

Метаболитическиенарушения

при печеночно-клеточнойнедостаточности

Нарушениебелковогообмена

Печень ответственнакак за основаниеанаболические, так и за катаболическиепроцессы обменабелков.

Синтез белковв печени осуществляется из свободныхаминокислот.Это, преждевсего экзогенныеаминокислоты, поступающиес кровью воротнойвены из кишечника.Приток этихаминокислотв печень зависитот количественногои качественногосостава пищиактивностипищеварительныхферментов, фазыпищеваренияи т.д. Эндогенныеаминокислоты образуютсяв организме вследствиефизиологическогоклеточногораспада в другихорганах. Небольшоеколичествоаминокислотобразуетсяв самой печенииз углеводови жирных кислот.

Печень – местосинтеза альбуминов, фибриногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, основной массы альфа и бета– глобулинов, гепарина. Синтезбелков осуществляетсяв гепатоцитахрибосомами. Собственныебелки и ферментыпеченочныхклеток синтезируютсяна свободныхрибосомах иполисомахгиалоплазмыгепатоцитов, не связанныхс мембранамиэндоплазматическойсети. Синтезбелков «наэкспорт» осуществляетсярибосомамизернистойэндоплазматическойсети.

Большинствозаболеванийпечени с тяжелымиповреждениямипаренхимы сопровождаются снижениембелково-синтетическойфункции гепатоцитовв результате угнетения каталитическойактивности мембраносвязанныхферментов и ферментативнойактивностисубклеточныхструктур. Нарушаетсяконтакт рибосомс эндоплазматическимретикулумомвследствиередукции мембрани уменьшенияих белковогокомпонента.

Снижениебелково-синтетическойфункции печениимеет следующиепроявления:

1)Гипоальбуминемия, вследствиекоторой развиваетсягипоонкия, сопровождающаяся периферическимиотеками, асцитом, гипотонией.Посколькуальбуминывыполняют ворганизмеантитоксическую(связываютметаболитыи ксенобиотики)и транспортную(связываясьс жирами, предотвращаютвозможность жировой эмболии, связываясьс билирубином, лишают еготоксическихсвойств) функции, то токсичностьэндо и экзотоксиновпри гипоальбуминемиипроявляетсядаже при их минимальной концентрации в плазме. Крометого, известно, что альбуминыучаствуют вподдержанииколлоидногосостоянияглобулиновкрови, и последниелегче выпадаютв осадок (наэтом основана проба Вельтмана, тимоловаяпроба).

Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому так же может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

Снижение продукции транспортных белков ( трансферрина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.)

Расщеплениебелков дообразованиямочевины также осуществляется в печени.

В гепатоцитах активно идутпроцессы утилизацииаминокислот: их дезаминирование, переаминирование(трансаминирование)и декарбоксилирование. При значительныхпораженияхпаренхимы, особенно примассивныхникрозах, повышаетсяуровень свободныхаминокислот, остаточногоазота в крови, при этом значительнаячасть аминокислотвыделяетсяс мочой.

Нарушениереакций дезаминированияпри патологипечени сказываетсянеблагополучно на состоянииорганизма, поскольку:

а) происходитусиленноевыведениеаминокислотс мочой, то естьорганизм бесполезнотеряет необходимыедля его жизнедеятельностивещества;

б) возрастаетинтенсивностьдекарбоксилированияаминокислот, что ведет кобразованиюбиогенныхаминов, например, гистамина;

в) усиливаетсяинтенсивностьтак называемыхальтернативныхпутей их обмена, в ходе которых возможно образованиетоксическихпродуктов идаже обладающихканцерогеннымисвойствами( некоторыепродукты нарушенногообмена триптофана).

Для характеристикиаминокислотногоспектра крови определяютаминокислотноесоотношение:

Вал + Лей+ Изолей

_________________ = 3,0 – 3,5

Фен + Тир

При печеночнойнедостаточности это соотношениеснижается.

Печень осуществляеткатаболизмнуклеопротеидовс их расщеплениемдо аминокислот, пуриновых ипиримидиновыхоснований. Впечени последниепревращаютсяв мочевую кислоту, выделяемуюпочками. Важноотметить, чтоконечные этапыкатаболитическихизмененийбелковых телв печени одновременнопредставляютее детоксицирующуюфункцию.

Нарушениеуглеводногообмена

Печень играет центральнуюроль в многочисленныхреакцияхпромежуточногообмена углеводов.Среди них особенноважны описанныениже процессы.

Превращение галактозы в глюкозу. Галактоза поступает в организм в составе молочного сахара. В печени происходит ее превращение в глюкозо-1- фосфат (Г-1-Ф). При нарушении функции печени способность организма использовать галактозу снижается (на этом основана функциональная проба печени с нагрузкой галактозой).

Превращение фруктозы в глюкозу Печень превращает фруктозу во фруктозо-1-фосфат (Ф-1-Ф) с помощью содержащейся в ней специфической фруктокиназы при участии АТФ. Ф-1-Ф расщепляется в печени альдолазой В… Часть фруктозы под действием гексокиназы превращается во фруктозо-6-фосфат, промежуточный продукт основного пути распада глюкозы. Под действием глюкозофосфатизомеразы фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат ( Г-6-Ф).

Синтез и распад гликогена Гликоген синтезируется из активированной глюкозы (Г-6-Ф). Печень может синтезировать гликоген и из других продуктов углеводного обмена, например, из молочной кислоты. Распад гликогена в печени происходит и гидролитически, и фосфоролитически. Под действием фосфорилазы образуется Г-1-Ф, который превращается в Г-6-Ф, последний включается в различные метаболитичекие процессы. Печень служит единственным поставщиком глюкозы в кровь, так как только под влиянием печеночной микросомальной Г-6-фосфатазы из Г-6-Ф освобождается глюкоза. Таким образом, под влиянием обратимых реакций распада и синтеза гликогена регулируется количество глюкозы в соответствии с потребностями организма. Уровень гликогена регулируется гормональными факторами: АКТГ, глюкокортикоиды и инулин повышают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, СТГ и тироксин — понижают.

Глюконеогенез. Глюкоза может синтезироваться из различных соединений неуглеводной природы, таких как лактат, глицерин, некоторые метаболиты цитратного цикла и глюкопластические аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, аспарагиновая и глютаминовая кислоты, аргинин, пролин, гистидин, оксипролин). Глюконеогенез связывает между собой обмен белков и углеводов и обеспечивает жизнедеятельность при недостатке углеводов в пище. При печеночной недостаточности в результате угнетения глюконеогенеза, снижения содержания гликогена в печени, угнетения реакции гепатоцитов на глюкагон, увеличения содержания в крови инсулина (вследствие уменьшения его инактивации печенью) возникает гипогликемия.

Таким образом, можно выделитьследующиепричины гипогликемиипри печеночнойнедостаточности:

а) угнетениеглюконеогенезавсей печенью из-за снижениячисла функциональноинтактныхгепатоцитов;

б) падениесодержаниягликогена впечени;

в) угнетениереакции гепатоцитовна эффект глюкагонакак стимулятораглюконеогенеза;

г) рост содержанияв крови инсулинакак следствиепадения егоинактивациипеченью.

Образование глюкуроновой кислоты. С обменом углеводов связан синтез глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин и др.) и образования смешанных полисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин и др.)

В основе нарушенийобмена углеводовпри болезняхпечени лежатповреждениямитохондрий, которые ведутк снижениюокислительногофосфорилирования.Вторично страдаютфункции печени, требующиерасхода энергии,- синтез белка, эстерификациястероидныхгормонов. Дефицитуглеводовприводит такжек усилению анаэробногогликолиза, вследствиечего в клеткахнакапливаютсякислые метаболиты, вызывающиеснижение рН.Следствиемэтого являютсяразрушениелизосомальныхмембран и выходв цитоплазму кислых гидролаз, вызывающихнекроз гепатоцитов.Нарушениеуглеводногообмена припатологиипечени проявляютсягипогликемиейнатощак вследствиеистощения депогликогена впечени, снижениемспособности организма поддерживатьнормальныйуровень глюкозыв крови.

Нарушениелипидногообмена

Печень играетведущую рольв обмене липидныхвеществ – нейтральныхжиров, жирныхкислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печенив обмене липидовтесно связанос ее желчевыделительнойфункцией: желчьактивно участвуетв ассимиляциижиров в кишечнике.При нарушенииобразованияили выделенияжелчи жиры вповышенномколичествевыделяютсяс калом. Желчьусиливает действиепанкреатическойлипазы и вместе с рядом другихвеществ участвуетв образованиихиломикронов.Гепатоцитыс помощьюмикроворсинокнепосредственнозахватываютлипиды из крови.В печени осуществляютсяследующиепроцессы обменалипидов: окислениетриглицеридов, образованиеацетоновыхтел, синтезтриглицеридов(ТГ) и фосфолипидов, синтез липопротеидов, холестерина.

Гидролиз ТГна глицерини жирные кислотыпроисходитпод действиемвнутрипеченочныхлиполитическихферментов. Печень являетсяцентральнымместом метаболизмажирных кислот. В ней происходитсинтез жирныхкислот и ихрасщепление до ацетил-коферментаА, а так же образованиекетоновых тел, насыщениененасыщенныхжирных кислоти их включениев ресинтезнейтральныхжиров и ФЛ споследующимвыведениемв кровь и желчь.Катаболизмжирных кислотосуществляетсяпутем бета — окисления, основной реакциейкоторого являетсяактивированиежирной кислотыс участиемкоферментаА и АТФ. Освобождающийсяацетил-коферментА подвергаетсяполному окислениюв митохондриях, в результатечего клеткиобеспечиваютсяэнергией.

Кетоновые тела(ацетоуксусная, бета – оксимаслянаякислоты и ацетон) образуютсяисключительнов печени. Возникающийв патологическихусловиях кетозсвязан с диссоциацией кетогенезав печени иутилизациейкетоновых телв других органах. Из жирных кислот, глицерина, фосфорнойкислоты, холинаи других оснований печень синтезируетважнейшие составные частиклеточныхмембран – различныеФЛ. Синтезнейтральныхжиров и фосфолипидовсвязан главнымобразом смитохондриями, а также с гладкойэндоплазматическойсетью.

Синтез холестеринав основном происходитв печени и кишечнике.Он представляетсобой важнуюсоставную частьплазмы крови и используетсядля синтезакортикостероидныхгормонов, витаминаД, желчных кислот и липидныхструктур мембран. Основная массахолестерина синтезируетсягладкой эндоплазматическойсетью. Уровеньхолестеринаподдерживается постояннымв результатесинтеза, катаболизмаи выведенияизбыточногоколичествас желчью в кишечник; пятая частьего выделяетсяс калом, а большаячасть всасываетсявновь, обеспечиваяпеченочно-клеточнуюциркуляцию.Печеночныеклетки полностьюответственныза удалениеизбыточногоколичествахолестеринас желчью. Нарушениепеченочно-клеточнойциркуляциивследствиеокклюзии желчевыводящихпутей приводитк резкому возрастаниюсинтеза желчныхкислот изхолестерина.

Если гепатоцеллюлярныеболезни снижаютчисло нормальныхгепатоцитовдо определенногоуровня, то падениесинтеза холестеринав печени преобладаетнад снижениемего экскрециив просвет кишечникатаким образом, что в сывороткекрови падаетконцентрацияхолестерина.

Если внешниепо отношению к печени системныерастройстваобмена веществприводит кгиперхолистеринемии, то печень начинаетвыделять сжелчью большехолестерина, и его концентрацияв желчном пузырерастет. Ростсодержанияхолестеринав крови предрасполагаетк формированиякамней желчногопузыря.

В печени происходитсинтез липопротеидов, особой транспортнойформы ФЛ.

При повреждениигепатоцитовсинтез ФЛ в них угнетаетсяи накапливаютсянейтральныелипиды, чтоведет к жировойдистрофиипечени, прикоторой содержаниеТГ может достигать80% массы печени. В основе жировогоперерожденияпечени лежатпроцессы, которыеприводят кнедостаточностиокслительно-восстановительных реакций, чтосопровождаетсяснижениемсодержанияАТФ в гепатоцитах, либо ведут кпрямому повреждениюструктурыпеченочныхклеток.

Среди причинможно выделитьследующие:

Нарушение кровоснабжения печени по системе печеночной артерии (при патологии сердца, анемиях, снижении ОЦК и т.д.);

Гипоксемии различного генеза;

Инфекционные, вирусные поражения гепатоцитов;

Действие токсических веществ (четыреххлористый углерод, фосфорорганические вещества: хлорофос, карбофос, и др.; хлороформ и пр.);

Углеводное голодание (сахарный диабет, полное голодание или длительное малокалорийное питание), поскольку именно глюкоза является основным поставщиком молекул АТФ;

Снижение интенсивности утилизации в печени жира (например, при длительном действии алкоголя);

Нарушение синтеза в печени белков, в том числе составляющих белковую часть транспортных липопротеидных комплексов, в результате чего превалирует образование ЛПНП и ЛПОНП;

Избыточный синтез жиров из углеводов ( при чрезмерном употреблении углеводов, перекрывающем энергетические потребности организма);

Нарушение синтеза ФЛ. Известно, что ФЛ значительно более «водорастворимы», чем жиры. Они быстро покидают гепатоциты, поскольку активно используются для новообразования клеточных и субклеточных мембран. Для синтеза же ФЛ кроме глицерина и жирных кислот нужна фосфорная кислота и азотистые основания, для образования которых необходимы метильные группировки, донаторами которых являются метионин и холин. Вот почему на ранних этапах жирового перерождения печени показано назначение последних.

10) Все случаидлительнойгипергликемии(алиментарной, транспортной, ретенционной), что сопровождаетсяпоступлениеизбыточногоколичестважира в гепатоциты.

При поражениигепатоцитовингибируетсяпроцесс эстерификациихолестерина и синтез холестерина, поэтому накапливаетсяуксусная кислота, являющаясясубстратомдля его образования.В большом количествеуксусная кислотапроявляетцитотоксическоедействие. Рольжелчных кислотв обмене холестериназначительна, поэтому различныенарушенияметаболизмажелчных кислотсопровождаются серьезныминарушениями обмена холестерина.

В крови припатологиипечени содержаниеэфиров холестеринаснижено, а уровеньсвободногохолестеринаповышен.

Известно, чтов печени происходитдетоксикацияжирных кислотс короткойцепью (ЖККЦ), образующихсяв кишечнике под влияниембактериальнойфлоры ( бутановая, валериановая, капроноваяи др.).

Нарушение функции печенисопровождается увеличениемсодержаниене только ЖККЦ, но и жирныхкислот с длиннойцепью. Для головногомозга наиболеетоксичнее бутановая иизовалериановаякислоты. ЖККЦ транспортируютсяальбумином, поэтому в условияхгипоальбуминемииЖККЦ накапливаютсяв тканях мозгаи синапсах. ПриизбыточномобразованииЖККЦ связывающиеспособностиальбуминовмогут бытьисчерпаны.

ЖКККЦ ингибируетсинтез мочевиныи активностьглутаминовойдегидрогеназы(два основныхпути утилизацииаммиака), нарастаетгипераммониемия. Они обладаютспособностьюпотенциироватьтоксическое действие аммиака, и их синергическийэффект оказываетсязначительновыше. ЖККЦ оказываютпрямое воздействиена нейронныеи синаптическиемембраны, блокируятранспорт ионовна мембраненейрона и, соответственно, проведениеимпульсов.

    продолжение
--PAGE_BREAK--

Нарушениеобмена гормонови витаминов

Стероидныегормоны (глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуютсявне печени, ноей принадлежит важнейшая рольв их инактивациии распаде. Печеньосуществляетферментативнуюинактивациюи конъюгациюстероидныхгормонов сглюкуроновойи серной кислотами, активно влияетна гомеостатическуюрегуляциюуровня глюкокортикоидныхгормонов. Онатак же синтезируетспецифическийтранспортныйбелок крови– транскортин, который связываетгидрокортизон, делая его временнонеактивным.

Инактивациясеротонинаи гистамина совершаетсяпутем окислительногодезаминирования с участием МАО и гистаминазы. Повышениеконцентрациигистамина можетбыть одной изпричин кожногозуда и язвообразованияв желудочно-кишечномтракте.

Печень участвуетв обмене почтивсех витаминов, в ней происходитих депонированиеи частичное разрушение.Всасываниепоступающегос пищей жирорастворимоговитамина А вкишечникевместе с другимивеществамилипидной природыпроисходитблагодаряэмульгирующемудействию желчи.Большая частьвитамина А накапливаетсяпеченью в мельчайшихжировых капелькахв цитоплазмепеченочныхклеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.В печени провитаминА каротинпревращаетсяв витамин А.

При печеночнойнедостаточностинарушаетсявсасываниев кишечнике, накоплениев печеночнойткани и поступлениевитамина А вкровь. Присутствиежелчи в кишечнике– необходимоеусловие всасываниеи других жирорастворимыхвитаминов — Д, Е, К. Витамин Е(токоферол)ингибируетпроцессы окисления, и его недостатокв организмеведет к повреждению паренхимыпечени. ВитаминК участвуетв синтезе факторовпротромбиновогокомплекса, осуществляемомгепатоцитами, и недостаточноеего всасываниев кишечникеслужит однойиз причин гипопротромбинемиии геморрагическогодиатеза припатологиипечени.

Обмен большинствавитаминовкомплекса Внепосредственносвязан с функциейпечени. Многиеиз них входятв состав коферментов.Функции окислительныхдыхательныхферментовсвязаны, в частности, с присутствиемв ткани витаминаВ1, депонируемогов форме кокарбоксилазыи участвующего в декарбоксилированииL-кетокислот.Витамин В2(рибофлавин)активно участвуетв окислительномдезаминировании аминокислот.Витамин В5(пантотеноваякислота) входитв состав ацетилкоферментаА и непосредственносвязан с последнимиэтапами циклаКребса в образованииконечных продуктовметаболизмабелков, жиров, углеводов, детоксикациейароматическихаминов. ВитаминВ6 (пиридоксин)является коферментомферментов, участвующихв трансаминированиии декарбоксилированииаминокислот, в катализеосновных жирныхкислот, входитв состав фосфорилазы, гистаминазы.

Нарушение обмена железа

В норме дневнойрацион человекасодержит около10-20 мг железа, изкоторых всасывается1-1,5 мг. Количествовсосавшегосяжелеза зависитот его запасовв организме: чем выше потребность, тем большежелеза всасывается.Всасываниепроисходитв верхнем отделетонкой кишки.В клетках слизистойоболочки железонаходится вцитозоле. Некотораяего часть связываетсяи хранится ввиде фермента, который впоследствиилибо используется, либо теряетсяв результатеслущиванияклеток. Такимобразом, ферритин-белок, депонирующийжелезо. Частьжелеза, предназначеннаядля метаболизмав других тканях, переноситсячерез базолатеральнуюмембрану гепатоцитаи связываетсяс трансферрином, основнымтранспортнымбелком железав крови. Трасферрин являетсягликопротеином, синтезируемымв печени. Общаяжелезосвязывающаяспособностьсывороткиобусловленатрансферрином.В норме трансферриннасыщен железомпримерно натреть. Физиологическоепоглощениежелеза ретикулоцитамии гепатоцитамизависит отрецепторовтрансферринана клеточнойповерхности, которые обладаютсродствомпреимущественнок трансферрину, связанномус железом. Комплексжелеза с рецепторомвходит внутрьклетки, гдежелезо высвобождается. При насыщенииклетки железомклеточныерецепторытрансферринауничтожаются. Когда происходитполное насыщениетрансферрина, железо циркулируетв формах, несвязанных странсферрином, в виде соединенийс низкомолекулярнымихелаторами.В такой формеоно легко поступаетв клетки независимоот степенинасыщения ихжелезом.

Содержаниежелеза в организмевзрослогочеловека составляет4-5г, из них 3 г – всоставе гемоглобина, миоглобина, каталазы идругих дыхательныхпигментов илиферментов.Остальноежелезо депонируется.

Печень – основноеместо храненияжелеза, всасывающегосяв кишечнике.При ее предельномнасыщениижелезо откладываетсяв других паренхиматозныхорганах, включаяацинарныеклетки поджелудочнойжелезы и клеткипередней долигипофиза.Ретикулоэндотелиальнаясистема становитсяместом преимущественногоотложенияжелеза лишьпри его внутривенномвведении. Железоиз разрушенныхэритроцитовнакапливаетсяв селезенке.

При небольшихзапасах железа, как уже былоотмечено, онохранится в видеферритина. При избыточномпоступлениив клетку железооткладывается в виде пигментагемосидерина, который локализуетсяв лизосомах. Все поврежденияпечени, вызванныеповышеннымсодержаниемжелеза, получилиобщее название гемосидерозы(преимущественноенакоплениежелеза вретикулоэндотелиальнойсистеме).

Преимущественноенакоплениежелеза в паренхиматозныхклетках – этогемохроматоз.Клиническоепонятие сидерозов(болезней накопленияжелеза) включаетнаследственныйгемохроматози синдромгемохроматозавследствиеанемий, алкогольногоцирроза, массивныхтрансфузий, хроническогогемодиализа.

Возможны несколькомеханизмовповреждающегодействия железана печень. Подвлиянием железаусиливаетсяперекисноеокислениемембран органелл, что приводитк нарушениюфункций лизосом, митохондрийи микросом, снижению активности цитохром — С — окидазы митохондрий.Нарушаетсястабильностьмембран лизосомс выделениемгидролитическихферментов вцитозоль. Перегрузкажелезом приводитк активациизвездчатыхклеток печении усилениюсинтеза коллагенатипа I, формируетсяфиброз и циррозпечени.

Нарушение обмена меди

С пищей за суткив организмпоступает 2-5мг меди. Онавсасывается в кишечнике, поступает впечень, гдесвязываетсяс синтезируемымв печени церулоплазмином, циркулируетв крови, обязательнозахватываетсяорганами, которыев ней нуждаются, и экскретируетсяс желчью.

При наследственномдефекте синтезацерулоплазмина(болезнь Вильсона– Коновалова, или гепатоцеребральнаядистрофия илигепатолентикулярнаядегенерация)увеличенаабсорбция медив кишечникеи экскрецияее с желчью.При этом увеличиваетсясодержаниев крови и тканях свободноймеди. Снижениеили отсутствиеактивностицерулоплазминанарушает поступлениедостаточныхколичеств медик ферментамтканевогодыхания, кроветворныморганам; свободнаямедь накапливающаяв тканях, блокируетSH – группымногих ферментов.Следствиемнедостаточногоиспользованиямеди являетсядепонированиеее в печени, мозге, почках, роговице.Складываетсяпарадоксальнаяситуация: нарушениебиологическихпроцессов из-за недостаточногоколичествамеди и накоплениемеди в тканяхс симптоматикой интоксикацииметаллом.

Церулоплазминсинтезируетсяисключительнов цитоплазмегепатоцитоввокруг ядра. Депонированнаяв печени медь вторично ингибируетсинтез церулоплазмина, снижая и безтого недостаточноеего содержание.

Механизмытоксичностимеди. Медьявляетсяпрооксидантом, и ее накоплениеведет к повышеннойпродукциисвободныхгидроксильныхрадикалов, которые вызываютповреждениемозга и печени.Это подтверждаетсяснижениемсодержанияв печени антиоксидантов(восстановленногоглютатионаи витамина Е); увеличениемциркулирующихпродуктов ПСОЛ. Митохондрии печени могутиграть главнуюроль в генерациисвободныхрадикалов, ив тоже времяони являются потенциальнымимишенями действияоксидантов.Нарушениедыхательнойцепи митохондрийи снижениеактивностицитохром – С– окидазы увеличиваетпродукциюсвободныхрадикалов благодаряутечке электроновиз дыхательнойцепи. Повреждающеедействие медисвязано такжес инактивациейферментовмитохондрийголовногомозга.

Медь легкосоединяетсяс SH – группамиглутатионаи многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительныхреакциях. Этоприводит кэнергетическомуголоданию, ккоторому наиболеечувствительнаЦНС. Сходноеповреждениеимеется в печенис включением в митохондрии нерастворимойформы меди.

В начале заболеванияпри болезни Вильсона — Коновалова медь накапливаетсяэкстрализосомально, в цитозолепеченочныхклеток. Медь, связанная сSH – группами цитозольныхпротеинов, затрудняетсекрецию гепатоцитамибелков и ТГ, что ведет кстеатозу. Вдальнейшеммедь перераспределяетсяиз цитозоляв лизосомыгепатоцитов.Часть ее поступаетв кровь. Медь, сконцентрированнаяв лизосомах, вызываетпереокислениелипидов иповреждениелизосомальныхмембран с выходомкислых гидролаз.Наблюдаетсянекроз гепатоцитов, развиваетсяхроническийгепатит игемолитическаяанемия. Усиленноенакоплениемеди в печениприводит кфиброзу и циррозу.

Нарушениеантитоксическойфункции печени

Детоксикацияразнообразныхвеществ в печениосуществляетсяпутем их биотрасформации, фагоцитозаи элиминациичерез желчныйшунт. Печеньучаствует вобезвреживанииряда токсическихпродуктовклеточногометаболизмаили веществ, поступающихизвне. Детоксикацииподвергаютсявещества, образуемыемикробами вкишечнике ичерез портальнуюсистему, попадающиев печень. Этотоксическиепродукты обменааминокислот- фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитахпроисходитбиотрансформациявеществ благодаряпроцессамокисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгациии др. Реакциидетоксикацииосуществляютсяс помощью ферментов, связанных сгладкой эндоплазматическойсетью и митохондриями.Они обладаютвыраженнойактивностьюи относительноневысокойспецифичностью. Это позволяетучаствоватьим также впроцессахметаболизматаких эндогенныхсубстратовкак гомоны, жирные кислоты, холестерин, желчные кислоты, простагландины, а также различныхксенобиотиков.

Существуютдва механизмадетоксикации:

монооксигеназные системы эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации; этот механизм включается при попадании в печень преимущественно липотропных соединений;

внемикросомальные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, лизосомах; активность этих механизмов проявляется преимущественно в отношении водорастворимых соединений.

В печени купферовскимиклеткамиосуществляетсяфагоцитозмакромолекулярныхсоединений, продуктовдеградациифибрина, старыхповрежденныхклеток крови, интерлейкинов, фактора некрозаопухоли, другихцитокинов.

Выделениеметаболитов, коньюгатов, ксенобиотиковиз гепатоцитов происходитглавным образомчерез системужелчных ходовили после обратноговсасываниячерез почки.Посколькуповерхностьгепатоцитов, обращеннаяк желчным капиллярам, высокопроницаемадля микромолекулбольшинстваорганическихвеществ, в желчимногие веществасодержатсяв концентрациях, близких к таковымв крови. Однакотакие вещества, как новокаинамид, гиппуроваякислот, большинствоглюкуронидови др. выделяютсяв желчь изгепатоцитовпутем активноготранспортапротив градиентаконцентрации.

Микросомальныемеханизмыдетоксикации

Совокупностьметаболическихпревращенийэндогенныхсубстратови ксенобиотиковв гепатоцитахможет бытьпредставленав виде двухфаз.

1 фаза — окислительно– восстановительныереакции, гидролиз, катализируемыемикросомальнымимонооксидазамис участиемцитохрома Р450.

В ходе первойфазы благодарябиотранформациисубстрат утрачивает первоначальныетоксическиеили фармакодинамическиесвойства (феномен«детоксикации»).В процессемикросомальногоокисленияпроисходитдеградацияхолестерина, свободныхжирных кислот, стероидныхгормонов, желчныхкислот, ароматическихуглеводородов, этанола. Засчет гидролизаосуществляетсяобезвреживаниесердечныхгликозидов, алкалоидов.

В ходе детоксикациисубстрат можетприобрестиновые биологическиесвойства (феномен«модификации»).В результатебиологическоймодификациив печени изпотенциальнонеопасныхксенобиотиков могут образовыватьсяметаболитыс токсическими, некрозогенными, канцерогенными, проканцерогенными, мутагеннымисвойствами( феномен «токсикации»).Так, при микросомальномокислениипарацетамоласинтезируютсяпродукты, способныеповреждатьмембраны гепатоцитовПроизводныефенацетина являютсяканцерогенамии метгемоглобинобразователями.

Активностьмикросомальногоокисления улюдей пожилоговозраста снижена, поэтому повышаетсяриск аутоинтоксикацийи снижаетсяустойчивостьк ксенобиотикам.

2 фаза — реакциисинтеза иликонъюгации, в результатекоторых модифицированныйксенобиотиксвязываетсяс эндогеннымисубстратамии элиминируетсяиз организма.

Основные реакцииконъюгациипроисходятс глюкуроновойкислотой, сульфатами, глутатионом, аминокислотамипутем ацетилированияи метилирования.

С глюкуроновойкислотой вреакцию конъюгациивступают фенолы, спирты, кетоны, ароматическиеи алифатическиекарбоновыекислоты, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, билирубин.Глюкуронидыобычно менеетоксичны посравнению свступающимв реакцию субстратом.Они хорошорастворимыв воде, поэтомулегко выводятсяиз организмачерез почкии желчный шунт.

При печеночнойнедостаточности, сопровождающейсяснижениемуровня гликогенав цитозоле, снижаетсясинтез глюкуроновойкислоты и активностьглюкуроновойконъюгации.При этом теряетсяспособностьсвязыватьэндогенныеметаболиты, это приводитк дискоординацииметаболизмаи к усугублениюпатологическогопроцесса. Скоростьглюкуроновойконъюгациипропорциональна степени растворимостиксенобиотиковв липидах.

В сульфатнуюконъюгациювступают фенолы, спирты, ароматическиеамины, гидроксиамины, ариламины. Кчислу соединений, вступающихв реакцию конъюгациис глутатионом, относятсяэпоксиды, альдегиды, простые и сложныеароматическиесоединения, нитрофураны.Этанол оказываетдозозависимоеснижение глутатион– 5 – транферазнойактивности.Фенобарбиталактивируетвсе виды глутатионтрансфераз.

Конъюгацияс аминокислотами является механизмомобезвреживанияароматическихсоединений, содержащихкарбоксильныегруппы; желчныхкислот.

Метилированиюподвергаютсяксенобиотикии их метаболиты, содержащиегидроксильные, сульфидрильныеи аминогруппы(алкилфенолы, метоксифенолы, тиолы, галогенофенолы), неорганическиевещества ( сера, селен, теллур, ртуть, мышьяк).

Ацетилированию подвергаютсяэндогенныеи экзогенныесоединения, содержащиеамино; гидроксии сульфгидрильныегруппы ( ароматическиеи алифатическиеамины – серотонин, триптамин, гистамин; гидрозиды, сульфаниламиды).Характерно, что при ацетилированиисульфаниламидовобразуютсяплохо растворимыесоединенияи появляетсяугроза их конденсациив мочевыводящихпутях. Скоростьацетилирования ксенобиотикову людей различная, поэтому выделяютгруппы лиц, способных кбыстрому ( «быстрыеацетилаторы»)и медленному(«медленныеацетилаторы»)ацетилированиюксенобиотиков.Принадлежностьк той или инойгруппе определяется активностьюацетилтранфераз, которые генетическидетерминированы.

Макрофагальныемеханизмыдетоксикации

Клетки Купферав значительнойстепени обуславливаютрезистентностьткани печени к действиюпатогенныхагентов. Ониэлиминируютиз крови продуктыраспада ижизнедеятельности тканей, в томчисле бактерии, антигены, иммунныекомплексы, лизосомальныегидролазы, эритроциты, активированныефакторы свертываниякрови IX, X,XI, тромбопластин, поглощают изкрови соединенияжелеза, серебра, ртути, липидов.

Состояниепоглотительнойспособностимакрофаговзависит от интенсивностипеченочногокровотока, гормональногостатуса организма, процесса опсонизации.Роль опсониновмогут выполнятьальфа-2-макроглобулин, тромбоциты.На поверхностимакрофагавозможно рецепторноевзаимодействие с Ig G иС3 компонентомкомплемента благодарягликокаликсу. Осуществлениеметаболитическойфункции макрофаговвозможно благодаряклеточнойкооперациигепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.

Макрофагамотводитсяведущая рольв обмене желчныхпигментов; вних с участиемкислых гидролазразрушаютсяпоглощенныеэритроциты и белковаячасть гемоглобина.Дальнейшеепревращениепротопорфиринового кольца посредствам микросомальнойгемоксигеназной системы осуществляет образование непрямогобилирубина, который транспортируетсяв гепатоцит, где происходитего конъюгация.

В макрофагахпод действиемлипаз происходитпредварительноерасщеплениехолестеринаи хиломикронов, в последующемпродукты ихраспада транспортируются в гепатоциты, в которых имеетсявысокая активностьхолинэстераз.Конечный продуктобмена липидов– липопротеиды– секретируютсяв синусоиды.

В макрофагахи гепатоцитахобразуетсямочевина, тоесть в известнойстепени этиклетки дублируютдруг друга.

Снижениеантитоксическойфункции у больныхс печеночнойнедостаточностью, циррозом печени, системнымпортальнымшунтом приводитк попаданиюв общий кровотокбиогенныхаминов, образовавшихсяв кишечникеи не подвергшихся обезвреживаниюв печени. Некоторыеиз них (октопамин, тирамин, этаноламин, фенилэтиламин)накапливаютсяв нервных окончаниях, вытесняяестественныенейротрансмиттеры(норадреналин, дофамин). Развиваетсяпеченочнаяэнцефалопатия.

Использованнаялитература

Алмазов В. А. и др. Клиническая патофизиология – М.: ВУНМЦ, 1999.-С. 260 — 303

Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. – Рига: Звайгзне, 1975 – 470с.

Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей/ Под ред.В.Т.Ивашкина.- М: ООО «Издательский дом М-Вести», 2002.- 416с.

Бондарь З.А. Клиническая гепатология. – М.: Медицина, 1970.-407с.

Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д. и др. Руководство по гастроэнтерологии. Т.2. — Болезни печени и билиарной системы. – М.: Медицина, 1995. – 528 с.

Мерта Дж. Справочник врача общей практики/ Пер. с англ. – М.; Практика, 1998. – С. 488-504.

Решетько ВВ. Патофизиология в вопросах и ответах: Учебное пособие. – Смоленск: САУ, 1999. – С. 477-494.

Патофизиология. Курс лекций/ Под ред. П.Ф. Литвицкого.- М., Медицина, 1995.-С. 574-592.

Патологическая физиология. Учебник/ Под ред. А.д.Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова.- М.: Триада- Х,2000.-С. 539-546.