Реферат: І.І. Мечникова хімічний факультет кафедра фармацевтичної хімії навчально-методичний посібник

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ

Одеський національний університет ім. І.І.Мечникова

ХІМІЧНИЙ ФАКУЛЬТЕТ
Кафедра фармацевтичної хімії


НАВЧАЛЬНО-МЕТОДИЧНИЙ ПОСІБНИК


до лабораторних занять з курсу


ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ ПРОМИСЛОВОГО ВИРОБНИЦТВА.

СТЕРИЛЬНІ ТА АСЕПТИЧНО ПРИГОТОВЛЮВАНІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ


Для студентів, що навчаються за фахом

«фармацевтична хімія»


Одеса 2007


Автори:


Турянськая Г. М, доцент кафедри фармацевтичної хімії, кандидат хімічних наук

Грищук Л.В. доцент кафедри фармацевтичної хімії, кандидат хімічних наук


Рецензенти:

академік АМН України, доктор біологічних наук,

професор, зав. відділу фізико-хімічної фармакології

Фізико-хімічного інституту НАН України Головенко М.Я.;


доктор хімічних наук, професор,

зав. кафедри загальної хімії та полімерів

Одеського національного університету

ім. І.І. Мечникова Сейфулліна І.Й.;


директор з маркетингу і розвитку

ВАТ “Інтерхім”, кандидат хімічних наук Карпінчик В.О.


Рекомендовано до друку Вченою радою Одеського національного університету ім. І.І.Мечникова

^ Протокол № 8 від 29 травня 2007 р.


ПЕРЕДМОВА


Промислове виробництво стерильних лікарських засобів є особливим і самостійним розділом фармацевтичної технології ліків, який постійно удосконалюється, використовуючи новітні досягнення світової науки.

На сучасному етапі розвитку виробництва стерильних ліків спостерігається тенденція до постійного підвищення вимог щодо їх якості. Розробляється рівень санітарно-гігієнічних умов їх виробництва, включаючи спеціальні вимоги до виробничих приміщень, технологічного устаткування, професійної підготовки персоналу, звертається увага на безумовне дотримання умов технологічних процесів, а також профілактики можливих помилок і відхилень, які можуть привести до отримання неякісної продукції.

Розгляду цих питань і придбанню практичних навичок приготування стерильних лікарських форм присвячений цей навчально-методичний посібник.

У вступній частині навчально-методичного посібника містяться відомості і загальні вимоги до виробництва стерильної продукції в сучасних умовах, які викладені в GMP ВОЗ “Sterile pharmaceutical products” (1992), GMP ЄС (Європейського співтовариства) “Manufacture of sterile medicinal products” (1997), МВ 64У-1-97 “Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості”, ГНД 01.001.98 “Належна виробнича практика GMP” (1998), “Належна виробнича практика лікарських засобів”(1999).

Навчально-методичний посібник складається з 8 лабораторних робіт. У основу лабораторних занять покладено принцип самостійної роботи студентів, що вимагає попередньої теоретичної підготовки з виконання лабораторних робіт. Для цього в посібнику приведений короткий теоретичний матеріал з основ виготовлення стерильних лікарських форм, методів стандартизації і контролю якості продукції. До кожного заняття дані методики отримання лікарських препаратів з описом приладів і матеріалів, використовуваних під час проведення технологічного процесу. Контрольні питання, що приводяться в кінці кожної лабораторної роботи, допоможуть студентам закріпити отримані знання і оцінити рівень своїх знань з даної теми.


^


ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО
СТЕРИЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ


Лікарські засоби для парентерального застосування – це стерильні препарати, призначені для введення шляхом ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини або тварини. До них належать розчини, емульсії, суспензії, порошки й таблетки для отримання розчинів, ліофілізовані препарати, що вводяться в організм парентерально. До цієї ж групи умовно можна віднести очні лікарські форми, котрі потребують тих же умов виробництва, що і лікарські форми для ін’єкцій.

На даний час серед всіх готових лікарських засобів (ГЛЗ), що випускаються фармацевтичною промисловістю, на долю парентеральних препаратів припадає близько 40%.

Широке розповсюдження ін’єкційного способу введення лікарських препаратів обумовлено рядом достоїнств:

швидкість настання терапевтичного ефекту при практично повному усмоктуванні лікарських речовин, що вводяться;

відсутність на шляху лікарських речовин досить потужних ферментних систем, здатних їх інактивувати або змінювати;

можливість керувати концентрацією речовин в судинному руслі;

ін’єкційні препарати можна вводити хворому у несвідомому стані;

ін’єкційні препарати можна заготовити в необхідній кількості на тривалий строк зберігання.

Ін’єкційне введення лікарських препаратів передбачає порушення шкіряного покриву, що пов’язане з можливим інфікуванням хворого. Тому виробництво ін’єкційних лікарських форм має особливості у порівнянні з виробництвом інших фармацевтичних препаратів.

До розчинів для ін’єкцій Державна Фармакопея ХI видання пред’являє дуже високі вимоги, зокрема, розчини для ін’єкцій повинні бути стерильними, стабільними при стерилізації і зберіганні, не містити пірогенів і механічних домішок. Деякі ін’єкційні препарати повинні бути ізотонічними, ізоіонічними, ізогідричними, мати певну в’язкість.

З метою виконання цих вимог і створення оптимальних умов, котрі забезпечили б випуск високоякісних лікарських форм, останнім часом розроблені вимоги до виробництва стерильної продукції, котрі викладені в GMP Всесвітньої Охорони Здоров’я (ВОЗ) “Sterile pharmaceutical products” (1992), GMP ЄС (Європейського співтовариства) “Manufacture of sterile medicinal products” (1997), МВ 64У–1–97 “Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества”, ГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича практика GMP” (1998), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств” (2001), Настанова 42-01-2001.

Однією з умов виробництва якісної стерильної продукції і торгівлі нею на вітчизняному і зарубіжному фармацевтичних ринках є забезпечення якості препаратів за рахунок виконання, в першу чергу, принципів і правил належної виробничої практики (GMP – Good manufacturing practice).

^ Належна виробнича практика (НВП) – це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється та контролюється за стандартами якості, які вимагає торгова ліцензія, і відповідає її призначенню.

На даний час в Україні принятий до виконання варіант GMP ЄC. Перехід до виробництва лікарських засобів у відповідності до принципів і правил GMP з 01.01.2002 стає в Україні обов’язковим.

Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції повинні виконуватись спеціальні вимоги, що пред’являються до проведення технологічного процесу, чистоти виробничих приміщень, роботи технологічного обладнання, вентиляції і чистоти повітря, системи підготовки основної сировини і допоміжних матеріалів з метою звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частинками і пірогенними речовинами.

Є певні вимоги також до персоналу і виробничої санітарії.

^ Загальні вимоги до виробництва стерильної продукції

Виробництво ін’єкційних лікарських препаратів здійснюється на спеціальних тільки для цього призначених ділянках. Улаштування приміщень повинно забезпечувати мінімум можливостей забруднення готового продукту виробництва, тобто мінімум місць накопичення пилу, подачу повітря контрольованої чистоти, підтримання підвищеного тиску (за необхідністю підтримання певної температури і вологості).

Приміщення або виробнича зона, в яких лічильна концентрація частинок і число мікроорганізмів у повітряному середовищі підтримуються в строго визначених межах, називаються ”чистими”. Під частинкою розуміють твердий, рідкий або багатофазний об’єкт або мікроорганізм з розмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації ”чистих” приміщень розглядаються частинки від 0,1 до 5 мкм. ”Чисте” приміщення може містити одну або декілька ”чистих” зон. Чисті зони можуть створюватись в локальних об’ємах (ламінарні шафи, блоки, ізолятори, модулі і ін.)

В нашій країні в чистих приміщеннях підпір повітря повинен бути рівним 4 мм рт.ст., температура 23±2ºС, відносна вологість 30-40%.

Важливою характеристикою чистого приміщення є його клас. Клас чистого приміщення характеризується класифікаційним числом, яке визначає максимально допустиму лічильну концентрацію аерозольних частинок певного розміру в 1 м3 повітря.

Система ^ GMP ВОЗ чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікує у відповідності до необхідних характеристик повітря на класи чистоти А, В, С і D, представлені у таблиці 1.

На відміну від ^ GMP ВОЗ в правилах GMP ЄС чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікуються у відповідності до необхідних характеристик навколишнього середовища у функціонуючому і в оснащеному станах.


Таблиця 1. Система класифікації повітря при виробництві стерильної

продукції (GMP ВОЗ)

Клас чистоти

Максимально допустиме число частинок в 1 м3

Максимальне число життєздатних мікроорганізмів, допустиме у 1 м3 повітря робочої зони

0,5 – 5 мкм

>5 мкм

А*

3500

немає
Менше 1
В

3500

немає

5

С

350000

2000

100

D

3500000

20000

500

* робоче місце з ламінарним потоком повітря


“Оснащений” стан – це умова, при якій система чистого приміщення повністю підготовлена, виробниче обладнання повністю готове до роботи, але персонал відсутній.

“Функціонуючий” стан – це умова, при якій система чистого приміщення і обладнання функціонує в установленому режимі з певним числом працюючого персоналу.

^ GMP ЄС виділяє чотири класи чистоти для виробництва стерильної продукції.

Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що потребують самого мінімального риску контамінації, наприклад зони наповнення, закупорювання, розкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу А припускають робоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20 %) м/с.

^ Клас В. Навколишнє середовище для зони А у випадку приготування і наповнення в асептичних умовах.

Класи С і D. “Чисті” зони для ведення технологічних операцій, що допускають більш високий ризик контамінації при виробництві стерильної продукції (таблиця 2).

Допустиме число частинок у 1 м3 повітря чистого приміщення в оснащеному стані повинно досягатись після короткого періоду санітарного прибирання протягом 15–20 хвилин (норма GMP ЄС) після завершення технологічних операцій при відсутності персоналу.

Допустиме число частинок для чистої зони класу А у функціонуючому стані повинно підтримуватись в зоні, яка безпосередньо оточує продукцію і, коли продукція або відкрита місткість піддається впливу навколишнього середовища.


Таблиця 2. Класифікація чистих зон за максимально допустимим

числом часток у повітрі (GMP ЄС)

Класи чистоти

Максимально допустиме число частинок у 1 м3 повітря

Оснащений стан
^ Функціонуючий стан
0,5 мкм

5 мкм

0,5 мкм

5 мкм
A
3500

0

3500

0

B

3500

0

350 000

2000

C

350 000

2000

3 500 000

20 000

D

3 500 000

20 000

Не визначено


Для досягнення класів чистоти А, В і D потрібна кратність повітрообміну, яка враховує розмір приміщення, обладнання і персонал, що знаходяться в ньому.

Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому стані в них необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль з використанням методу седиментації на пластини, відбору проб повітря і з поверхностей. Треба додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні операції.

НВП рекомендує для забезпечення стерильності продукції використовувати способи виробництва, що зводять до мінімуму або усувають присутність персоналу у виробничих приміщеннях, наприклад, повністю замкнуті і автоматизовані системи.

Використання ізолюючих технологій (GMP ЄС) скорочує необхідність присутності людини у виробничих зонах, в результаті чого значно скорочується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Ізолюючі технології передбачають застосування різноманітних типів ізоляторів і передаточних пристроїв. Ізолятор і оточуюче його середовище повинні бути спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих зонах досягалась необхідна якість повітря. Можливе використання повністю герметизованих систем, що включають обладнання для стерилізації (таблиця 3).

^ Вимоги до виробничих приміщень

Виробничі приміщення необхідно проектувати, розташовувати, оснащувати, утримувати і обслуговувати таким чином, щоб вони забезпечували можливість проведення ефективного прибирання і експлуатації з метою виключення мікробної контамінації, а також інших факторів, які можуть негативно впливати на якість продукції.

При проектуванні, будівництві і реконструкції виробничих приміщень їх об’ємно-плануюче вирішення і розположення обладнання повинні відповідати вимогам державних будівельних норм (ДБН) і інших законодавчих актів України.

^ Таблиця 3. Приклади операцій, які потрібно виконувати в зонах різних типів (GMP ЄС)
Тип зони

Операції для продуктів, що підлягають фінішній стерилізації

Операції для асептичного приготування

A

Наповнення продуктом, коли ризик незначний

Асептична підготовка, приготування і наповнення в асептичних умовах

C

Приготовлення розчинів, коли ризик незначний, наповнення продуктом

Підготовка розчинів, що підлягають фільтрації

D

Приготовлення розчинів і первинне пакування для наступного наповнення

Роботи з первинним пакуванням


Приміщення треба розташовувати у відповідності до послідовності технологічного процесу і класів чистот.

Не допускається примикання приміщень класів чистоти А, В, С і D до зовнішніх обгороджуючих конструкцій. Приміщення більш високого класу чистоти необхідно розташовувати всередині приміщень більш низького класу.

Чисті зони треба планувати так, щоб була відсутня необхідність входу до них спостерігаючого або контролюючого персоналу.

Доступ персоналу і/або поступання вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і обладнання в чисті приміщення дозволяється тільки через повітряні шлюзи. Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукту і наповненню посудин повинні виконуватись в роздільних зонах всередині чистого приміщення.

В чистих зонах всі відкриті поверхні повинні бути гладкими, непроникними й неушкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і нагромадження пилу і мікроорганізмів, а також забезпечити можливість багаторазового застосування очищаючих і дезинфікуючих засобів. Матеріали, що застосовуються при обробці виробничих приміщень, не повинні бути джерелом пилу, бути негорючими, легко митись і бути стійкими до дії дезинфікуючих засобів.

Різноманітні двері повітряних шлюзів не повинні відкриватись одночасно. Для запобігання відкриванню більш чим одних дверей необхідні системи блокування або звукової сигналізації. Суміжні приміщення з іншими класами чистоти повинні мати різницю тиску в 10–15 Па (норма GMP ЄС).

В кожному чистому приміщенні повинна функціонувати сигнальна система, попереджуюча про порушення або припинення процесу подачі стерильного повітря.

Забороняється втановлення і використання раковин і стоків у приміщеннях класів чистоти А і В. Після закінчення робіт приміщення треба обробляти дезинфікуючими засобами і УФ випроміненням.


^ Вимоги до чистоти повітряного середовища.

Забезпечення виробничих приміщень чистим повітрям


Повітря виробничих приміщень є потенційним джерелом забруднення ліків, тому його очищення є одним із ключових питань підготовки виробництва.

Для постачання виробництва стерильних розчинів знепиленим стерильним повітрям використовують як звичайні системи турбулентної вентиляції, що забезпечують стерильність повітря в приміщенні, так і системи з ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або в певних робочих зонах.

При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000 частинок у 1л, при подачі повітря ламінарним потоком по всьому об’єму приміщення вміст частинок у повітрі в 100 разів менше.

Приміщення з ламінарним потоком – це приміщення, у яких повітря подається по направленню до робочої зони через фільтри, котрі займають всю стіну або стелю, і видаляється через поверхність, протилежну входу повітря.

Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається нагору через стелю і виходить через гратчасту підлогу, і горизонтальний ламінарний потік, при якому повітря поступає через одну, а виходить через іншу перфоровану стінку. Ламінарний потік виносить з кімнати всі завислі в повітрі частинки, що поступають від яких-небудь джерел (персонал, обладнання і ін.). Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати рівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для вертикального і 0,45 м/с для горизонтального потоків.

Для забезпечення необхідної чистоти повітря в системах “вертикальний ламінарний потік” і “горизонтальний ламінарний потік” застосовують фільтруючі установки, що складаються з фільтрів попереднього грубого очищення повітря і стерилізуючого фільтру. Для остаточного очищення повітря від частинок і мікрофлори, що містяться в ньому, застосовують фільтр типу ЛАЙК. Як фільтруючий матеріал в ньому використовується ультратонке волокно з перхлорвінілової смоли. Цей матеріал гідрофобний, стійкий до хімічних агрегатних середовищ і може працювати при температурі не вище 60ºС і відносній вологості до 100%. Останнім часом широке розповсюдження отримали високоефективні повітряні фільтри НЕРА (High-efficiency particulate air).

Всередині приміщення додатково можуть встановлюватись пересувні рециркуляційні повітроочисники, що забезпечують щвидке і ефективне очищення повітря за рахунок механічної фільтрації його через фільтр з ультратонких волокон і ультрафіолетового випромінення. Повітроочисники можуть використовуватись під час роботи, тому що вони не впливають негативно на персонал і не викликають неприємних відчуттів.

Для створення “надчистих” приміщень або окремих зон чистоти всередині його використовуються спеціальні блоки, в які автономно подається ламінарний потік стерильного повітря.


^ Вимоги, що пред’являються до персоналу і спецодягу


Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого і стерильного повітря ще не вирішують проблему чистоти приміщення, тому що працюючий у приміщенні персонал також є активним джерелом забруднення. Тому в чистих зонах під час роботи повинна знаходитись мінімальна кількість персоналу, передбачена відповідними інструкціями.

Протягом однієї хвилини людина, не рухаючись, виділяє 100 тис. частинок. Ця цифра зростає до 10 млн. під час інтенсивної роботи. Середня кількість мікроорганізмів, що виділяється людиною за 1 хв, досягає 1500–3000. Тому захист ліків від забруднень, джерелом яких є людина, – це одна із основних проблем технологічної гігієни, і вирішується вона завдяки особистій гігієні співробітників і використанню технологічного одягу.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинен бути одягнутий у спеціальний одяг, що відповідає виконуваним ним виробничим операціям. Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї зони, у якій він працює, і виконувати своє основне призначення – максимально захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються людиною. Особливе значення має тканина, з якої виготовляється технологічний одяг. Вона повинна мати мінімальне ворсовиділення, незначну пилопроникність, а також повітропроникність не нижче 300 м3/(м2·с), гігроскопічність не менше 7%, не накопичувати електростатичного заряду. За кордоном для технологічного одягу застосовують тканини з поліефірних, поліпропіленових або поліалкідних волокон. У нас в країні використовується тканина з лавсану з бавовною.

До персоналу і технологічного одягу, призначеного для зон різних типів, пред’являются наступні вимоги:


Клас ^ D: волосся повинно бути закрите, треба носити захисний костюм загального призначення, відповідне взуття або бахіли.

Клас С: волосся повинно бути закрите, треба носити захисний костюм з штанами (суцільний або такий, що складається з двох частин), який щільно облягає зап’ястя, з високим коміром і відповідне взуття або бахіли.




У приміщеннях класу А і В слід носити стерильний брючний костюм або комбінезон, головной убір, бахіли, маску, гумові або пластикові рукавички. Нижня частина штанів повинна бути захована усередину бахіл, а рукави – в рукавички. По можливості треба використовувати одноразову спеціалізовану одежу і взуття.


До працюючих в чистих зонах необхідно пред’являти високі вимоги у відношенні особистої гігієни і чистоти. Перед тим як приступити до роботи у асептичному блоці спеціаліст повинен ретельно вимити руки теплою водою з милом і щіткою (протягом 1-2 хвилин). Основна мета такої механічної обробки рук – видалити поверхневу мікрофлору. Після миття руки оброблюють різними дезинфікуючими засобами. В чистих приміщеннях не можна носити ручні годинники, ювелірні вироби, косметику.

Велике значення має і частота зміни одежі, що залежить від кліматичних умов і пори року. При наявності кондиційного повітря одежу треба міняти не рідше одного разу на день, а захисну маску кожні дві години. Гумові рукавички слід міняти після кожного контакту зі шкірою обличчя, а також у будь-якому випадку, коли виникла небезпека їх забруднення.

Весь персонал (включаючи зайнятий прибиранням і технічним обслуговуванням), що працює в чистих зонах, повинен постійно вдосконалювати знання з предметів, що відносяться до правильного виробництва стерильних продуктів, включаючи гігієну і основи мікробіології.

^ Вимоги до технологічного процесу

Виробництво стерильних лікарських засобів повинно здійснюватись за методиками, чітко викладеними в технологічних регламентах і виробничих інструкціях, з урахуванням принципів Належної Виробничої Практики, що необхідно для отримання готової продукції необхідної якості у відповідності з реєсстраційною і ліцензійною документацією.

Не допускається виробляти різні лікарські засоби одночасно або послідовно в одному і тому ж приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику перехресної контамінації, а також змішування і перепутування різних видів вихідної сировини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції.

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передували стерилизації, необхідно здійснювати заходи, що зводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Інтервали часу між початком приготування розчинів і їх стерилізацією або стерилізуючою фільтрацією повинні бути мінімальними і мати обмеження, які встановлені в процесі валідації.

Валідація – це експертна оцінка і представлення документально оформлених об’єктивних доказів у відповідності з принципами GMP, які підтверджують, що будь-які об’єкти дійсно відповідають своєму призначенню і втановленим вимогам, а їх використання приводить до очікуваних результатів.

Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється виробляти і фасувати в приміщеннях, призначених для виробництва інших лікарських засобів.

Джерела води, обладнання для обробки води і оброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і мікробіологічну контамінацію, а також, при необхідності, на контамінацію ендотоксинами, щоб гарантувати відповідність якості води вимогам нормативно-технічної документації.

Будь-який газ, що контактує в ході технологічного процесу з розчинами або іншою проміжною продукцією, повинен пройти стерилізуючу фільтрацію.

Матеріали, яким властиве утворення волокон з їх можливим виділенням в навколишнє середовище, як правило, не повинні застосовуватись у чистих приміщеннях; а при здійсненні технологічного процесу в асептичних умовах їх використання повністю заборонено.

Ефективність будь-яких нових методик, заміни обладнання і способів ведення технологічного процесу повинна бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати відповідно до розроблених графіків.

Виробництво стерильної продукції, у залежності від способу досягнення стерильності, поділяють на наступні категорії:


GMP ЄC

GMP ВОЗ

1.Виробництво, що передбачає остаточну стерилізацію продукції;

2. Виробництво, що виконується в асептичних умовах на одному або всіх етапах

1.Виробництво, при якому продукція остаточно стерилізується у закупореній первинній упаковці;

2.Виробництво, при якому препарати стерилізуються фільтрацією;

3.Виробництво препаратів в асептичних умовах із стерильної вихідної сировини і матеріалів



^ Вимоги до технологічного обладнання

У створенні умов, що запобігають можливості мікробного обсіменіння ін’єкційного розчину, важливу роль відіграє обладнання, де реалізуються технологічні процеси. Це визначає ряд вимог до конструкції, вибору форм, матеріалів і покриття деталей технологічного обладнання.

Виробниче обладнання не повинно негативно впливати на якість продукції. Частини або поверхні обладнання, що торкаються продукції, повинні бути виготовлені із матеріалів, які не вступають з нею в реакцію, не мають абсорбційних властивостей і не виділяють яких-небудь речовин в такій кількості, щоб це могло впливати на якість продукції.

Обладнання, що використовується для роботи в чистих приміщеннях, по можливості, повинно бути зконструйовано і розміщено таким чином, щоб його експлуатацію, обслуговування і ремонт можна було проводити за межами чистих зон. Воно повинно мати реєструючий пристрій для контролю параметрів процесу.

Щоб уникнути забрудненя ін’єкційних розчинів у процесі їх виробництва, необхідно, щоб застосовуване обладнання мало гладкі обтічні поверхні без виступів, решіток і щілей, де можливе накопичення пилу, а також мало відповідні аеродинамічні властивості для запобігання турбулентних потоків повітря.

Одним із шляхів вирішення цих завдань є застосування сучасних автоматичних ліній ампулювання ін’єкційних препаратів. Використання автоматичних ліній дає змогу практично повністю виключити фізичну працю людини шляхом застосування приладів, автоматів і машин, об’єднаних автоматичним засобом транспортування предметів праці і автоматизації виробничого процесу.

На даний час у всьому світі помітна тенденція до обмеженого обсягу зон з очищеним повітрям. Зменшення обсягу зон очищення не тільки підвищує якість обробленого повітря, але є найбільш доцільним з економічної точки зору. Тому розроблювачі обладнання пішли шляхом створення спеціальних умов у самому обладнанні. Це дає змогу створити особливу чистоту у обмеженому обсязі, безпосередньо в зоні обробки матеріалу, в результаті чого зберігаються санітарно-гігієнічні умови у всьому виробничому приміщенні. Ізоляція зон розфасовки ін’єкційних розчинів від обслуговуючого персоналу, які є основним джерелом механічних і мікробних забруднень, вирішується за рахунок застосування різних типів ізоляторів і спеціальних передавальних пристроїв.

Передавання вихідної сировини і матеріалів усередину й назовні виробничих зон є одним із найбільш важливих джерел контамінації. Тому конструкції передавальних пристроїв можуть варіюватись від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизированих систем із зоною стерилізації (стерилізуючий тунель).

^ Вимоги до контролю якості

Кожне підприємство-виготовлювач повинно мати незалежну службу контролю якості і контрольну (випробувальну) лабораторію, штат і оснащення якої дають змогу здійснювати всі необхідні випробування. Така лабораторія повинна бути віддалена від виробничих приміщень і інших лабораторій (біологічної, мікробіологічної і т.д.).

Під час технологічного процесу виробництва ін’єкційних розчинів обов’язково проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто після кожної технологічної стадії (операції) проводиться відбраковування ампул, флаконів, гнучких контейнерів і ін., які не відповідають певним вимогам. Так після розчинення (ізотонування, стабилізації і т.д.) лікарської речовини контролюється якісний і кількісний склад, рН розчину, густина і ін.; після операції наповнення – перевіряється вибірково об’єм наповнення посудин і т. п.

Сировина, матеріали, напівпродукти, що надійшли, а також виготовлена проміжна або готова продукція відразу після надходження або закінчення технологічного процесу до прийняття рішення про можливість їх використання повинні знаходитись у карантині. Готова продукція не допускається до реалізації доти, поки її якість не буде визнана задовільною.

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування звичайно контролюють за наступними показниками якості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість, рН, супутні домішки, добутий об’єм (об‘єм, що витягається), стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні включення, кількісне визначення діючих речовин, антимікробних консервантів і органічних розчинників.

Для рідких лікарських форм для парентерального застосування у вигляді в’язких рідин додатково контролюють густину, у вигляді суспензій додатково контролюють розмір частинок, однорідність вмісту (у випадку однодозових суспензій), стійкість суспензій.

В порошках для ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій додатково контролюють час розчинення, втрату за масою при висушуванні, однорідність вмісту або однорідність маси.

Нижче наведені деякі методики визначення якості ін’єкційних лікарських форм.
^ Визначення герметичності ампул

Контролю за якістю запаювання (герметичності) піддають всі ампули (флакони) і для визначення герметичності використовують 3 методи:


Вакуумування (ампули на касетах поміщують в камеру капілярами донизу, із камери відкачують повітря і створюють розрідження: із неякісно запаяних ампул розчин виливається повністю або частково;




За допомогою розчинів індикаторів (для водних розчинів) і мильного розчину (для олійних) розчинів. Ампули в касетах поміщують в місткість із забарвленою водою, наприклад метиленовим синім (0,0005%). Якщо розчин піддають тепловій стерилізації, то гарячі ампули поміщують у ванну з забарвленим розчином. При різкому охолодженні в ампулах створюється розрідження, і забарвлена рідина проникає усередину негерметичних ампул, котрі бракуються. Якщо ін’єкційний розчин не піддають тепловій дії, то в апараті з ампулами, зануреними в забарвлений розчин, створюють на 20–25 хвилин тиск (100±20 кПа), потім тиск знімають, ампули з забарвленим розчином бракують. Для визначення герметичності ампул з олійними розчинами використовують воду або розчин мила. При попаданні такого розчину усередину ампули відбувається зміна прозорості і кольору олійного розчину за рахунок утворення емульсії і продуктів реакції омилення.




По світінню газового середовища усередині посудини під дією високочастотного електричного поля: в залежності від величини остаточного тиску усередині ампули спостерігається різний колір світіння.



^ Контроль на механічні включення

Ампули або флакони обертають, щоб створити в них спіралеподібний потік рідини. Після руйнування пухирців повітря їх проглядають на чорному і білому фоні при освітленні матовою лампою в 60 Вт. На чорному фоні перевіряють прозорість і механічні включення (скляний пил, волокно), на світлому – колір розчину, відсутність механічних включень чорного кольору і цілісність скла. Метод дозволяє відділяти пухирці повітря, визначати форму і вигляд частинок, ампула 20 мм у діаметрі дає збільшення у 2 рази. Метод має недоліки: суб’єктивність (гострота зору, досвід роботи, втомленість контролера, умови збовтування і ін.). Метод не дає кількісної оцінки, допустима помилка методу ± 30%.

Для більш об’єктивної оцінки якості розчину за цим параметром були розроблені інші методи:

Візуально-оптичні, засновані на використанні проекторів, збільшувальних лінз, поляризаційного світла, лазерного променя і т. д.;

Оптичні, з автоматичною реєстрацією фотоелементами поглинання або розсіювання прохідного світла;

Мембранно-мікроскопічні;

Проточні методи.


Визначення об’єму наповнення посудин

(об’єм, що витягається)


Фактичний об’єм наповнення посудин повинен бути більший номінального, щоб забезпечити необхідну дозу при наповненні шприца. Державна Фармакопея XI встановлює норми наливання і кількості посудин для контролю. У посудинах, місткістю до 50 мл, наповнення перевіряють каліброваним шприцем, у посудинах, місткістю до 50 мл і більше, – каліброваним циліндром при температурі 20±2ºС (таблиця 4).


Таблиця 4. Норми наповнення ампул і флаконів

Номінальний об’єм, мл

Об’єм заповнення, мл

Кількість посудин для контролю, шт.

Нев’язкі розчини

В’язкі розчини

1,0

1,10

1,15

20

2,0

2,15

2,25

20

5,0

5,30

5,50

20

10,0

10,50

10,70

10

20,0

20,60

20,90

10

50,0

51,00

51,50

5

Більше 50,0

Не більше 2 % від номінал.

Не більше 3 % від номінал.





^ Визначення стерильності продукції


Проводиться шляхом посіву і інкубації на спеціальних тест-середовищах зразків кожної серії продукції. При виявленні росту мікроорганізмів хоча б у одній пробірці випробування повторюють на такій же кількості посудин. І тільки при відсутності росту при повторному посіві серія вважається стерильною. Визначенню стерильності піддають ампули і флакони кожної серії, що одночасно стерилізувались у одному стерилізуючому апараті.

При виявленій антимікробній дії лікарських засобів, а також для продукції, що разлита в посудини більше 100 мл, використовують метод мембранної стерилізації.


^ Визначення пірогенності і аномальної токсичності продукції


Згідно Державної Фармакопеї XI видання для визначення пірогенів в лікарських препаратах використовують біологічний метод, заснований на трикратному вимірюванні температури тіла кроля після внутрішньовенного введения досліджуваного препарату. Підвищення температури тіла на 0,6ºС або більше вважається доказом наявності пірогенів.

Спеціальні статті Фармакопей обумовлюють умови проведення цього випробування, оскільки фактори (корм, зміна температури навколишнього середовища, збудження тварин при анальному вимірюванні температури) можуть вплинути на результати випробувань. І навіть при самому суворому дотриманні вимог до проведення випробувань неможливо уникнути випадкових помилок, пов’язаних з індивідуальною чутливістю тварин до пірогену й препарату, різними кліматичними умовами, часом постановки досліду і т.п. Усе це може відбитися на показниках температури, вимірюваної з точністю до ±0,1ºС.

Фармакопея США XX (1980) включила поряд з дослідами на кролях визначення пірогених речовин за допомогою лімулус-тесту (лім-тесту), заснованого на утворенні гелю при взаємодії бактеріальних пірогенів з лізатом амебоцитів крові підковоподібних крабів Limulus Poliphemus.

Цей метод має ряд переваг: він чутливіший у 5–10 разів, результат отримується швидше, можливе кількісне визначення пірогенів. Одним недоліком цього методу є його специфічність у відношенні до ендотоксину грамнегативних бактерій, тобто є небезпека не виявити наявність у лікарських засобах пір