Реферат: Обоснование применению телбивудина в клинической практике

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЮ ТЕЛБИВУДИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

СОДЕРЖАНИЕ


Использованные сокращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 3

Распространенность вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 4

Естественное течение хронического вирусного гепатита В. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 5

Отличия в естественном течении HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХВГВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


. . . . . 6

Естественное течение гепатита у носителей HBsAg . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 7

Частота прогрессии ХВГВ в цирроз печени и ГЦК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 7

Развитие декомпенсации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 7

Смертность от заболевания печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 7

Этиотропная терапия вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 8

Лекарственные препараты, использующиеся для лечения хронического вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


. . . . 10

Результаты лечения HBeAg-позитивного хронического вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


. . . . 11

Результаты лечения HBeAg-негативного хронического вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


. . . . 14

Преимущество телбивудина перед другими нуклеозидными аналогами, использующимися для лечения хронического вирусного гепатита В . . . . .


. . . . 16

Что выбрать: препараты с иммуномодулирующим действием или противовирусные средства? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


. . . . 19

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 22


^ ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ


ccc-ДНК

Ковалентно-замкнутая циркулярная ДНК HBV

HBV

Вирус гепатита В

HBV-инфекция

Инфекция, вызванная вирусом гепатита В

АЛТ

Аланиновая аминотрансфераза

АСТ

Аспарагиновая аминотрансфераза

ВГВ

Вирусный гепатит В

ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека

ВОЗ

Всемирная Организация Здравоохранения

ГЦК

Гепатоцеллюлярная карцинома

ИФН

Интерферон

ОВГВ

Острый вирусный гепатит В

ПЦР

Полимеразная цепная реакция

ПЭГ ИФН

Пегилированный интерферон

ХВГВ

Хронический вирусный гепатит В

ЦП

Цирроз печени


Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV-инфекция) клинически проявляется острым гепатитом, который у большинства больных протекает в безжелтушной форме и поэтому не диагностируется, и хронической HBV-инфекцией, протекающей в виде хронического гепатита (активного, прогрессирующего заболевания печени) либо носительства вируса (относительно доброкачественного, медленно- или вообще не прогрессирующего процесса). При естественном течении, т.е. в отсутствие лечения или его неэффективности, гепатит может прогрессировать в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) – состояния, ограничивающие продолжительность жизни больных.


^ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Значимость HBV-инфекции состоит в чрезвычайно широком ее распространении и высокой летальности как от фулминантного гепатита, так и декомпенсации HBV-ассоциированного ЦП и ГЦК.

По данным ВОЗ, два миллиарда из живущих ныне на Земле людей были инфицированы вирусом гепатита В, из них у 360 миллионов заболевание перешло в хроническую форму. 520 тыс. человек ежегодно погибает от HBV-инфекции (52000 – от острого гепатита В и 470000 – от цирроза печени и ГЦК), которая занимает 9 место среди наиболее распространенных причин смерти.1,2 Согласно статистике ВОЗ, за 2000 г. было зарегистрировано 5,2 миллиона новых случаев HBV-инфекции.3 В 1996 г. более 1 млн. человек в 51 европейской стране заразились вирусным гепатитом В, из них у 90000 развилась хроническая форма инфекции.4 Шестой, наиболее частой локализацией первичного рака, является ГЦК, которая в 50% случаев связана с HBV-инфекцией.5

Распространенность HBV-инфекции и пути ее передачи в мире в значительной степени варьируют.6 По данным ВОЗ, Украина, в числе других восточноевропейских, а также большинства средиземноморских государств и Индии, принадлежит к странам с промежуточной частотой распространения хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) (Рисунок 1).



Рисунок 1. Географическое распространение хронического вирусного гепатита В7


Согласно данным Мариевского В.Ф. с соавт. в 1970 году, когда вирусный гепатит В только начал регистрироваться как самостоятельная нозологическая единица, показатель заболеваемости составлял 6,83 на 100 тыс. населения с ежегодными темпами среднего прироста 22,2%. При этом наиболее высокий уровень был зарегистрирован в 1989 году и составил 31,5 на 100 тыс. населения. С 1992 года наметилась тенденция к снижению заболеваемости ВГВ до 23,1 на 100 тыс., которая в 1998 году уже составляла 20,0 на 100 тыс. Несмотря на это, число ежегодно регистрируемых случаев острого ВГВ в Украине остается в 5-20 раз выше, чем в США и странах Западной Европы.

Хронические вирусные гепатиты в Украине не регистрируются, тем не менее, по имеющимся данным, ими поражено не менее 3% населения. Частота выявления маркеров хронической HBV-инфекции варьирует в зависимости от региона (выше в Южных и Юго-Восточных областях, а также городах, по сравнению с селами) и контингента обследованных. Минимальные значения выявляются среди кадровых доноров (0,9%), максимальные – среди ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом и заключенных (Рисунок 2).




Рисунок 2. Распространенность маркеров хронической HBV-инфекции среди декретированных контингентов больных и здоровых лиц


Вирусный гепатит В (ВГВ) представляет также серьезную экономическую проблему. Например, в Южной Корее прямые расходы на профилактику и лечение различных форм HBV-инфекции составляют около 3,2% всех расходов на здравоохранение. В Италии ежегодные затраты на госпитализацию больных с хроническими формами HBV-инфекции составляют около 60 млн. евро. В США средняя стоимость госпитализации в пересчете на один случай ХВГВ в 1999 г. составила $8464, а на случай ЦП - $14063. Чрезвычайно высокой остается стоимость трансплантации печени ($89076).8

К сожалению, какие-либо систематические данные о смертности, экономическом ущербе, связанном с HBV-инфекцией в Украине, отсутствуют.


^ ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Хронический гепатит В является одним из исходов клинически-манифестного или бессимптомного острого вирусного гепатита В.

Перинатальная инфекция в большинстве случаев асимптоматична и в 90% случаев переходит в хроническую форму (Рисунок 3).9 При инфицировании в раннем возрасте вероятность хронизации снижается до 30% и после 3 лет становится примерно такой же, как и у взрослых (менее 5%).




Рисунок 3. Естественное течение вирусного гепатита В10


У взрослых частота клинически манифестных желтушных форм болезни составляет около 30%. Фулминантный гепатит развивается у 0,1-0,5%. У большинства (95%) ОВГВ заканчивается полным выздоровлением.11

О хронической инфекции говорят в случае персистенции HBsAg в течение 6 и более месяцев. С клинической точки зрения целесообразно выделять хронический активный вирусный гепатит В (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный) и носительство поверхностного антигена. Во-первых, это обосновано с точки зрения естественного течения заболевания и наличием последовательно сменяющих друг друга репликативной и интегративной стадии заболевания. Во-вторых, хронический активный гепатит предполагает необходимость терапии, поскольку может вести к развитию ЦП и ГЦК. Носительство же требует только наблюдения ввиду возможности реактивации (перехода в активный гепатит) и риска канцерогенеза.

Отличия в естественном течении HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХВГВ

Естественное течение гепатита зависит от клинической формы заболевания (HBeAg-позитивный, HBeAg-негативный хронический гепатит или носительство HBsAg) и связано с особенностями вируса, иммунной системы хозяина и некоторыми внешними воздействиями на организм.

Естественное течение HBeAg-негативного ХВГВ характеризуется постоянным увеличением числа больных, в сравнении с HBeAg-позитивным ХВГВ – сейчас большая часть пациентов в Европе относится именно к этой категории больных. Среди них превалируют мужчины в возрасте 36-45 лет, поражение печени может быть более тяжелым, частота прогрессии в цирроз в некоторых исследованиях достигала 40%. Спонтанная ремиссия развивается редко, а динамика АЛТ и вирусной нагрузки обычно волнообразна. Эффективность лечения этой категории больных ниже, чем HBeAg-позитивного ХВГВ.

Естественное течение гепатита у носителей HBsAg

Носительство HBsAg характеризуется наличием HBsAg, anti-HBe в сыворотке, низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV, нормальным уровнем трансаминаз и отсутствием или слабовыраженной гистологической активностью гепатита.Error: Reference source not found,12,13 У большинства носителей цирроз и ГЦК не развиваются, однако у 20-30% больных возможна реактивация ХВГВ и прогрессирование фиброза печени. При этом вновь повышается АЛТ, появляются признаки гистологической активности заболевания. Реактивация может быть спонтанной или связанной с суперинфекцией другими гепатотропными вирусами (HDV, HCV, HAV), токсическим повреждением печени, иммуносупрессией, в том числе и вследствие HIV.

Частота прогрессии ХВГВ в цирроз печени и ГЦК

У HBeAg-позитивных больных прогрессия ХВГВ в цирроз встречается с частотой 2-5,5% в год (кумулятивная частота 8-20% за 5 лет).14,15 Прогрессия в цирроз чаще происходит у HBeAg-негативных больных ХВГВ (8-10 случаев на 100 больных ХВГВ в год). Обычный возраст, в котором развивается цирроз – 41-52 года. Клинические симптомы на момент первичной диагностики цирроза встречаются не более чем у четверти больных.16

Вероятность развития ГЦК зависит от исходной характеристики популяции больных ХВГВ. У носителей HBsAg, проживающих в Азии, она гораздо выше, чем у европейцев (соответственно 0,4-0,6% и 0,2% в год).,17 Наиболее вероятно это связано с особенностями патогенеза и клиническим течением гепатита при перинатальном пути инфицирования, превалирующем в азиатском регионе.

Среди больных циррозом риск развития ГЦК выше и составляет 2% в год (15-20% - за 5 лет).Error: Reference source not found,18 В Европе кумулятивная частота развития цирроза меньше (около 9% за 5 лет наблюдения).19 Предикторами развития ГЦК являются более зрелый возраст, мужской пол, злоупотребление алкоголем, воздействие афлатоксинов, HCV-, HDV-коинфекция, печеночная недостаточность, персистирующая активность гепатита, определяемый HBeAg (у азиатов) и, возможно, генотип HBV.

Развитие декомпенсации

Средний возраст, в котором удается клинически диагностировать цирроз, составляет 55 лет.Error: Reference source not found,20Частота развития декомпенсации колеблется от 3 до 4 случаев на 100 больных циррозом в год или 16-20% за 5 лет наблюдения. Эти данные демонстрируют, что декомпенсация развивается вскоре после установления диагноза.

Смертность от заболевания печени

В том случае, если у пациента нет цирроза, независимо от варианта ХВГВ (HBeAg-позитивного или HBeAg-негативного), вероятность смерти от заболевания печени низкая и составляет 0-1 случай на 100 больных в год (кумулятивная частота 0-1% за 5 лет наблюдения). Error: Reference source not found,Error: Reference source not found

При компенсированном циррозе она составляет уже 14-20%, а основной причиной смерти являются декомпенсация цирроза и ГЦК. Error: Reference source not found,Error: Reference source not found При наличии декомпенсированного цирроза вероятность смерти в течение 5 лет возрастает до 65-85%.Error: Reference source not found,Error: Reference source not found, Error: Reference source not found,Error: Reference source not found,21,22

Асцит является наиболее частым свидетельством декомпенсации (50%), далее следуют желтуха (10%), кровотечение из варикозно-расширенных вен (10%). У 30% больных имеется более одного проявления. Вероятность неблагоприятного исхода выше у больных с одновременно несколькими осложнениями цирроза и минимальна при наличии одного лишь асцита (62% за 5 лет).Error: Reference source not found

Предикторами неблагоприятного исхода являются отсутствие лечения, возраст, уровень сывороточного альбумина, билирубина, тромбоцитов и спленомегалия. Выживаемость больных тесно связана с гистологической активностью заболевания на момент его установления (Таблица 1). Таким образом, развитие ГЦК и декомпенсация цирроза являются основными причинами смерти больных ХВГВ.


Таблица 1. Долговременный прогноз при естественном течении ХВГВ

Гистологическая активность

^ Десятилетняя выживаемость (%)

От минимальной до умеренной

89

Высокая

74

Высокая при наличии цирроза

47


^ ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

При остром гепатите у подавляющего большинства больных наступает полное выздоровление и необходимости в противовирусной терапии нет.

Целью лечения хронического гепатита является предупреждение трансформации гепатита в ЦП или декомпенсации уже сформировавшегося ЦП путем индукции ремиссии ХВГВ. Полное излечение (исчезновение HBsAg и появления анти-HBs) в результате современной противовирусной терапии маловероятно и скорее является амбициозной, нежели реальной целью лечения.

Таким образом, в лечении нуждаются больные с ХВГВ с высоким риском прогрессии заболевания в ЦП или со сформировавшимся ЦП для предупреждения его декомпенсации. Прежде всего, этих пациентов отличает наличие репликативной стадии заболевания, т.е. число копий вирусной ДНК превышает 105/мл при HBeAg-позитивном и 104/мл - при HBeAg-негативном ХВГВ. Это является необходимым, но не достаточным условием: о риске прогрессии в цирроз свидетельствует равный или превышающий 2 верхние границы значения показателя в норме уровень АЛТ, либо (при АЛТ близком к норме) результаты биопсии, свидетельствующие об умеренной или высокой активности гепатита. Алгоритм принятия решения о необходимости терапии представлен на Рисунок 4, возможные варианты лечения в зависимости от вирусной нагрузки, наличия HBeAg и клинической формы заболевания – в Таблица 2




Рисунок 4. Алгоритм отбора больных хроническим гепатитом В, нуждающихся в противовирусной терапии


Таблица 2. Выбор тактики ведения больных ХВГВ23

^ Стадия заболевания

HBeAg-
статус больного

АЛТ

ДНК HBV (копий/мл)

Стратегия

Компенсированное заболевание печени

HBeAg-позитивный

≥ 2 ВГН

≥ 1,0х105

Показано противовирусное лечение (Пегинтерферон или нуклеоз(т)идные аналоги)

< 2 ВГН

≥ 1,0х105

Мониторинг 3 мес., решение вопроса о биопсии (в случае умеренной или высокой активности – показана терапия Пегинтерферон или нуклеоз(т)идные аналоги)

< 2 ВГН

< 1,0х105

Мониторинг

≥ 2 ВГН

< 1,0х105

Исключить другие заболевания печени

HBeAg-негативный

≥ 2 ВГН

≥ 1,0х104

Показано противовирусное лечение (Пегинтерферон или нуклеоз(т)идные аналоги)

< 2 ВГН

≥ 1,0х104

Мониторинг 3-6 мес., решение вопроса о биопсии (в случае умеренной или высокой активности – показана терапия)

< 2 ВГН

< 1,0х104

Мониторинг 6-12 мес.

≥ 2 ВГН

< 1,0х105

Исключить другие заболевания печени

Декомпенсированное заболевание печени

HBeAg-позитивный

Любой уровень

Позитивный результат (>300)

Показано противовирусное лечение (нуклеоз(т)идные аналоги)

HBeAg-негативный

Любой уровень

Позитивный результат (>300)

Показано противовирусное лечение (нуклеоз(т)идные аналоги)

Лекарственные препараты, использующиеся для лечения хронического вирусного гепатита В

Применяющиеся в настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В препараты имеют ограниченную эффективность. В большинстве стран одобрены интерферон-α, в том числе - пегилированный, ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин. В Украине зарегистрированы и используются пегилированный и непегилированный интерферон-α, ламивудин и телбивудин (Таблица 5).

Эффективность интерферона при ХВГВ связана с его иммуномодулирующим и противовирусным действием. Преимуществами интерферона являются строго очерченная продолжительность лечения, отсутствие резистентности к нему, высокая частота устойчивого ответа на лечение, сохраняющаяся после отмены препарата. К существенным недостаткам следует отнести высокую стоимость лечения (около 95000 гривен в ценах 2008 года), необходимость парентерального введения, высокую частоту, в том числе жизненно опасных, побочных эффектов. Интерферон противопоказан реципиентам донорских органов, получающих иммуносупрессивную терапию, больным суб- и декомпенсированным циррозом. Препарат не одобрен для лечения гепатита у детей.24 Если лечение интерфероном оказалось неэффективным, повторные курсы терапии этим препаратом не проводят.

Ламивудин относится к нуклеозидным аналогам и ингибирует обратную транскрипцию РНК HBV, присутствующую в жизненном цикле вируса, а также препятствует образованию двухцепочечной ДНК HBV.25




Рисунок 5. Репликация вируса гепатита В и точки приложения действия различных противовирусных препаратов


Телбивудин блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Препарат эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Препарат более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой. Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 μМ не ингибирует ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека, а в концентрациях до 10 μМ не оказывает существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивает образование молочной кислоты в организме человека.

Узконаправленный противовирусный механизм действия нуклеозидных аналогов (Таблица 3) обеспечивает минимальное число побочных эффектов при лечении этими препаратами. Поскольку нуклеозидные аналоги не стимулируют иммуноопосредованный цитолиз инфицированных гепатоцитов, они могут использоваться для лечения декомпенсированного цирроза печени, а также ХВГВ у пациентов, где иммуномодулирующий эффект интерферонов нежелателен (например, после трансплантации костного мозга, почки и др).


^ Таблица 3. механизм действия основных препаратов, использующихся для лечения хронического вирусного гепатита в

Механизм действия

Препарат

Интерферон

Ламивудин

Телбивудин

Иммуномодулирующее

+++

-

-

Противовирусное

+

++

+++

Резистентность

-

+++

+



Результаты лечения HBeAg-позитивного хронического вирусного гепатита В
Первоначальный ответ на лечение. Основываясь на ограниченном числе данных можно сделать вывод о более быстром исчезновении ДНК из сыворотки при лечении ХВГВ ламивудином и телбивудином, чем интерфероном. Цитолитические кризы встречаются гораздо чаще при лечении интефероном, чем ламивудином и телбивудином (Таблица 4).

Таблица 4. Частота ответа на противовирусную терапию у больных с HBeAg-позитивным хроническим вирусным гепатитом в




Интерферон-ά

Ламивудин

Телбивудин




24 нед

52 недели

52 недели

^ Исчезновение из сыворотки ДНК†

37

39

56

Исчезновение HBeAg

33

29

35

HBeAg-сероконверсия

18‡

25

30

^ Исчезновение HBsAg

7,8

< 1

< 1

Нормализация АЛТ

23‡

62

70

^ Гистологическое улучшение

НД

49-56

41

† Метод гибридизации для интерферона-ά и ламивудина, ПЦР – для адефовира

‡ Разница средних в частоте ответа между пролеченными больными и контролем

НД – нет данных


^ Ответ к концу лечения. Данные трудно сопоставлять, поскольку ответ на лечение интерфероном оценивался на 3-м и 6-м месяце лечения или через 6-12 месяцев после прекращения терапии. Ответ же на терапию ламивудином или телбивудином учитывали после года-двух терапии, причем многие больные продолжали лечение.


^ Таблица 5. Сравнительная характеристика препаратов, используемых для лечения ХВГВ

Терапия

Стандартный IFN-α

Пегилированный IFN-α

Ламивудин

Телбивудин

Механизм действия

Иммуномодулирующее и антивирусное

Иммуномодулирующее и антивирусное

Антивирусное

Антивирусное

Длительность терапии













● HBeAg (+)


4-6 месяцев


48 недель


Неизвестно (как минимум 1 год)


Неизвестно (как минимум 1 год)


● HBeAg (-)

1 год

48 недель

Более 1 года (потенциально в течение жизни)

Более 1 года (потенциально в течение жизни)

Преимущества

Более устойчивая HBeAg сероконверсия как у HBeAg (+), так и HBeAg (-) больных

Более вероятна HBsAg сероконверсия как у HBeAg (+), так и HBeAg (-) больных

Не развивается резистентность

Более устойчивый ответ

Эффективнее обычного интерферона и ламивудина как у HBeAg (+), так и HBeAg (-) больных

Более вероятна HBsAg сероконверсия как у HBeAg (+), так и HBeAg (-) больных

Не развивается резистентность

Коэффициент стоимость/эффективность ниже, чем у ламивудина26

Хорошо переносится

Безопасен у больных с декомпенсированным циррозом

Прием per os

Меньшая резистентность в сравнении с ламивудином

Большая эффективность в сравнении с ламивудином

Прием per os




Недостатки

Часты побочные эффекты

Подкожное введение




Часты побочные эффекты

Подкожное введение




Менее устойчивый HBeAg ответ, чем на ПЕГАСИС

HBsAg сероконверсия крайне редка

Резистентность развивается уже через 6 мес терапии

Возможно обострение или фулминантный гепатит при прерывании терапии или развитии резистентности

HBsAg сероконверсия крайне редка

Резистентность растет по мере лечения, однако, гораздо медленнее чем при лечении ламивудином

Возможно развитие миопатии

Более дорогой, в сравнении с ламивудином

Результаты большого количества испытаний подтверждают, что частота вирусологического ответа после 4-6 месяцев терапии интерфероном и лечения ламивудином примерно одинаковы, а телбивудином – приблизительно на 20% выше.27При лечении же пегилированным интерфероном исчезновение HBeAg происходит в 35% случаев, а сероконверсия HBeAg в анти-HBe в 29-32%.Error: Reference source not found примерно та же закономерность наблюдается при оценке лечения этими препаратами по другим критериям – исчезновению или сероконверсии HBeAg, нормализации сывороточных трансаминаз.

^ Предикторы благоприятного ответа на лечение. Больше шансов на излечение имеют больные с исходно высоким уровнем сывороточных трансаминаз (> 5N) и умеренной или высокой гистологической активностью гепатита, а также низким уровнем ДНК в сыворотке, причем независимо от используемых для лечения препаратов. Наиболее значимым из перечисленных факторов является уровень сывороточных трансаминаз: у пациентов с низкой активностью АЛТ (<2 ВГН) результаты лечения могут быть такими же как у больных, получавших плацебо. Больные с генотипами А и В имеют больше шансов на выздоровление при лечении как стандартным, так и пегилированным интерфероном, чем генотипом С (исчезновение HBeAg при лечении пегинтерфероном происходит, соответственно, в 47%, 44% и 28% случаев).28,29 Влияние дозы и продолжительности лечения на ответ лучше всего изучено при применении интерферонов: наибольшие шансы на излечение имеют больные, получающие препарат в дозе не ниже 5-6 МЕ ежедневно (или 9-10 МЕ 3 раза в неделю) в течение 4-6 месяцев (Таблица 6).

Главным фактором, определяющим эффективность лечения нуклеозидными аналогами является продолжительность терапии. Чем длительнее лечение, тем лучше его отдаленные результаты. В настоящее время появился специальный термин – эффект, поддерживаемый терапией. Речь идет о долговременной ремиссии гепатита В, которая достигается непрерывной поддерживающей терапией нуклеозидными аналогами. Такого типа лечение интерферонами невозможно.


^ Таблица 6. предикторы ответа на противовирусную терапию у hbeag-позитивных больных хвгв

Препарат

^ Прогностические факторы

Неблагоприятные

Благоприятные

(Пег)интерферон

АЛТ ≤ 2 ВГН

АЛТ > 2 ВГН

ДНК HBV>109 копий/мл30

ДНК HBV≤109 копий/млError: Reference source not found

Генотип С или D31,32

Генотип А или ВError: Reference source not found,Error: Reference source not found

Коинфекция HIV33




Нуклеоз(т)идные аналоги

АЛТ ≤ 2 ВГН,34

АЛТ > 2 ВГН35,36

ИГА 0-9

ИГА ≥ 10


^ Устойчивый ответ на лечение. Среди больных, имеющих вирусологический ответ на лечение в течение первого года после 3-6 месячного курса интерферона-ά, устойчивый ответ в течение последующих 5 лет сохраняется у 80-90% (т.е. около 20% от первоначального числа больных, получавших терапию). Полный ответ на лечение в течение 5 лет в Европе имеют 20-30% больных,37,около 70% в течение 10 лет – в США38 и около 10% в Азии.39,40 При лечении пегилированным интерфероном частота устойчивого ответа максимальна и составляет 80%.Error: Reference source not found Устойчивый вирусологический ответ на лечение интерфероном предполагает уменьшение гистологической активности гепатита, риска декомпенсации хронического гепатита, увеличение выживаемости больных и отсутствие значимого влияния на фиброз печени.

Вероятность того, что достигнутый в течение года терапии ламивудином вирусологический ответ после прекращения лечения будет устойчивым в течение 12-16 недель, составляет 73-81%, но полный ответ на лечение развивается только у 2%.Error: Reference source not found,41Мало данных относительно отдаленных результатов лечения. Так, по результатам азиатских испытаний, частота устойчивого ответа на лечение составляет 40-80%.42 Вариабельность частоты устойчивого ответа на лечение определяется продолжительностью лечения и, что более важно, продолжительностью лечения после достижения вирусологического ответа на терапию. Данных относительно устойчивого ответа на лечение телбивудином пока недостаточно. Известно, что у 36 из 38 пациентов, прекративших после двух лет непрерывного лечения прием телбивудина сохраняется устойчивый ответ на терапию. (Таблица 7).


Таблица 7. продолжительность устойчивого вирусологического ответа на лечение среди больных хроническим вирусным гепатитом в (% от числа больных с ответом на лечение на момент окончания терапии)




Интерферон

Ламивудин

Телбивудин

HBeAg+ ХВГВ

80-90%

60-80%

80%

HBeAg- ХВГВ

20%

< 10%

?


^ Развитие резистентных к лечению мутантных форм вируса. При лечении интерфероном резистентные к лечению мутантные формы вируса не образуются. При продолжительной терапии ламивудином они выявляются у 15-30% больных в течение 1 года лечения и у 60% - после 4-х лет терапии.Error: Reference source not found,Error: Reference source not found,Error: Reference source not found YMDD – высоко стабильный домен всех обратных транскриптаз, необходимый для активации полимеразы. Наиболее важной мутацией является замена валином или изолейцином метионина в YMDD-последовательности гена полимеразы HBV (rtM204V/I). У многих пациентов это сочетается с другой мутацией – заменой метионином лейцина в регионе rtL180M.43 Однако клиническое значение этих редких мутаций остается менее ясным.44.

Резистентность к ламивудину чаще развивается у больных с исходно высоким уровнем аминотрансфераз и ДНК в сыворотке: было установлено, что 99% пациентов, которые были HBeAg- позитивны и имели повышенный уровень АЛТ (>1.3 ВГН) и обнаруживаемую (более 20 пкг/мл методом гибридизации) ДНК ВГВ через 24 недели лечения ламивудином имели либо YVDD, либо YIDD мутацию.

При лечении телбивудином в течение двух лет HBeAg-позитивных больных частота развития резистентности примерно в 2 раза меньше, чем при использовании ламивудина (соответственно 17,8% и 30,1%). Основной мутацией, обусловливающей устойчивость к телбивудину является замена изолейцином метионина в YMDD-последовательности гена полимеразы HBV (rtM204I), т.е. та же самая, что вызывает устойчивость к ламивудину. Ввиду перекрестной резистентности телбивудин не может использоваться для лечения больных с устойчивостью к ламивудину. Т.к. телбивудин реже вызывает развитие резистентности, он должен быть препаратом первой линии для лечения гепатита, а не препаратом резерва в случае неэффективности ламивудина.


Результаты лечения HBeAg-негативного хронического вирусного гепатита В

Эффективность использованных для лечения HBeAg-негативного ХВГВ препаратов сравнить достаточно трудно, поскольку при этой форме гепатита более сложно, чем при HBeAg-позитивном ХВГВ определить критерии ответа на лечение, а длительность терапии в различных испытаниях варьировала. Кроме того, не всегда использовались плацебо-контролируемые методы. В Таблица 8 суммированы известные данные об эффективности лечения этой категории больных ХВГВ.

^ Первоначальный ответ на лечение. В доступных исследованиях сроки оценки первоначального ответа на лечение широко варьировали, поэтому эффективность интерферона, ламивудина и телбивудина сопоставить по этому критерию не представляется возможным.

^ Таблица 8. Ответ на противовирусную терапию у больных с HBeAg-негативным хроническим вирусным гепатитом в

^ Вид терапии

Ответ в процессе лечения

Устойчивый ответ

Интерферон (3-6 МЕ 3 раза в неделю) > 12 мес.

50-75%

20-25%

Ламивудин (100-150 мг ежедневно)







12 мес.

65-80%

~ 10%

24 мес.

50-60%

?

> 36 мес.

30-40%

?

Телбивудин







24 мес.

78%

?

^ Эффект к концу лечения. Сывороточная ДНК становится неопределяемой (не ПЦР-методами) примерно у 60% больных получавших интерферон в течение 4-12 месяцев и примерно у 15% больных в контрольной группе.45 Завершенного ответа обычно достичь не удается. Напротив, при лечении пегилированным интерфероном к концу периода наблюдения комбинированный ответ в виде супрессии ДНК HBV и нормализации АЛТ наблюдается у 36% пациентов. Сероконверсия HBsAg встречается у 3-7% больных, получавших пегинтерферон α-2а, что составляет 10-20% от числа пациентов с развившимся вирусологическим ответом на лечение.

При лечении ламивудином ДНК не удается обнаружить к концу первого года лечения у 70-90% больных. Аминотрансферазы нормализуются примерно у 75% больных с вирусологическим ответом. Комбинированный биохимический и вирусологический ответ на лечение достигается у 60% больных в сравнении с 5% среди получавших плацебо. Гистологическое улучшение также наблюдается примерно у 60% пациентов. Завершенный ответ на лечение встречается очень редко. Среди больных, получавших телбивудин в течение двух лет, нормализация трансаминаз произошла у 78%, ДНК не определялась у 82% и гистологический ответ на лечение развился у 82% пациентов.46

^ Предикторы благоприятного ответа на лечение. Предикторы благоприятного исхода терапии в период, предшествовавший лечению, не установлены. В процессе лечения интерфероном благоприятным является ранний вирусологический ответ и продолжительное лечение.Error: Reference source not found При терапии ламивудином и телбивудином предикторы благоприятного ответа на лечение не установлены.

^ Устойчивый ответ на лечение. Устойчивый вирусологический ответ практически всегда совпадает с биохимическим и гистологическим.Error: Reference source not found Менее 50% больных, ответивших на 4-12-месячный курс терапии интерфероном имеют устойчивый вирусологический ответ на лечение в течение года после прекращения терапии. Рецидивы встречаются преимущественно в течение первого года после прекращения лечения и у 60% больных проявляются клиническим обострением заболевания. Нерандомизированные исследования продемонстрировали устойчивый ответ на короткий (менее года) курс интерферона в 20-25% случаев.Error: Reference source not found В течение этого времени HBsAg исчезает у 50% больных, ответивших на лечение, и только у 10% с рецидивом заболевания после проведенного курса терапии.Error: Reference source not found У больных с вирусологическим ответом на лечение ламивудином устойчивый ответ в течение года сохраняется лишь в 15% случаев.Error: Reference source not found Завершенного ответа на лечение не наблюдается ни в одном случае. Долговременные результаты лечения телбивудином пока неизвестны.

^ Поддерживающая терапия. Данных о применении интерферона более 2-х лет нет. При лечении ламивудином пик эффективности приходится на 12-й месяц терапии, а затем снижается. К 30 месяцу лечения частота вирусологического и биохимического ответа на лечение составляет 30% и 60%, сответственно.Error: Reference source not found При лечении телбивудином в течение двух лет полный ответ на лечение удается поддерживать у 78% больных.

^ Развитие резистентных к лечению мутантных форм вируса. При лечении интерфероном резистентные к лечению мутантные формы вируса не образуются. При продолжительной терапии ламивудином они выявляются у 10-40% больных в течение первого года лечения и у 50-60% к концу третьего года терапии.Error: Reference source not found У большинства больных это проявляется увеличением вирусной нагрузки, а через несколько месяцев – повышением активности АЛТ.47 Появление ламивудин-резистентных мутантов может ассоциироваться с реверсией мутации в пре-кор-стоп кодоне и появлением в сыворотке HBeAg.48 Рецидивы заболевания возникают у 30% таких больных и могут быть тяжелыми.Error: Reference source not found,Error: Reference source not found Резистентность к телбивудину развивается гораздо реже (в 7,3% случаев при лечении в течение 2-х лет). Столь низкая частота развития резистентности связана с высокой противовирусной активностью препарата и быстрым развитием вирусологического ответа на лечение: к концу 2-го года резистентность развивается только у 2% больных с вирусологическим ответом к концу 24-й недели терапии телбивудином.


Преимущество телбивудина перед другими нуклеозидными аналогами, использующимися для лечения хронического вирусного гепатита В

В настоящее время в Украине зарегистрированы два нуклеозидных аналога, использующиеся для лечения хронического вирусного гепатита В – телбивудин (Себиво, Новартис-Иденикс) и ламивудин (Зеффикс, ГлаксоСмитКлайн). Ламивудин является первым нуклеозидным аналогом, предложенным для лечения гепатита В. Его отличительными особенностями являются умеренная противовирусная активность, практически полное отсутствие побочных эффектов и низкая курсовая стоимость лечения. К недостаткам следует отнести высокую частоту развития устойчивых к препарату мутаций вируса и, соответственно, недостаточную противовирусную эффективность.

Преимущества Телбивудина перед Ламивудином были продемонстрированы в международном клиническом рандомизированном исследовании GLOBE (Рисунок 6).




2>Рисунок 6. Дизайн международного клинического исследования GLOBE


В исследование включено 1367 пациентов (921 HBeAg-позитивных и 446 HBeAg-негативных), которые были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали телбивудин в дозе 600 мг в день (n=680) и ламивудин по 100 мг в день (n=687) в течение двух лет. Спустя год был провед